タウタンパク質とタウオパチーに関するガイド

タウタンパク質をコードするヒト遺伝子は、染色体 17 上にあります。各タウタンパク質のサイズは約 50 ～ 85 キロダルトンで、脳タンパク質全体の約 0.01% を占めます。タウは、その機能にとって重要な次のような多くのドメインで構成されています。

タウタンパク質は主に神経系に存在しますが、腎臓や心臓などの他の組織にも存在します。これらの組織では、タウは細胞分裂と分化において役割を果たします。これらの細胞プロセスを調節することにより、タウは組織の発達、維持、修復に貢献します。ただし、末梢組織におけるタウの量は神経系に比べてかなり少ないことに注意することが重要です。タウ遺伝子 (MAPT) の変異は、がんを含むさまざまな病気と関連しています。これらの変異はタウの正常な機能を妨害し、腫瘍の発生と進行に寄与する可能性があります。

タウオパチーは、脳内のタウタンパク質凝集体の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患のグループです。これらの病気は、多くの場合、認知機能の低下、行動の変化、運動障害を伴います。いくつかのタウオパチーが確認されていますが、アルツハイマー病は最も一般的でよく知られた例です。

前頭側頭型認知症 (FTD) は、脳の前頭葉と側頭葉の進行性変性を特徴とする一連の疾患です。 FTD の一部の形態、特に行動変異は顕著なタウ病理を示します。脳細胞における異常なタウタンパク質の蓄積は、FTD における神経変性プロセスの一因となります。このタウ関連の病理は、主に行動、性格、言語能力に影響を与えます。 FTD 患者は、脱抑制や無関心、感情の鈍化、言語障害 (失語症)、実行機能障害などの社会的行動の変化を示すことがあります。具体的な症状は、FTD のサブタイプと、主にタウ病理の影響を受ける脳の領域に応じて異なります。

進行性核上性麻痺 (PSP) は、脳細胞内のタウタンパク質の蓄積を特徴とするまれな神経変性疾患です。大脳基底核、脳幹、および皮質の特定の領域に影響を与えます。 PSP は主に運動制御を障害し、平衡感覚の困難、眼球運動障害（特徴的な視線麻痺を引き起こす）、硬直、頻繁な転倒などの症状を引き起こします。 PSP では、運動障害に加えて、注意、実行機能、言語の問題などの認知的変化が発生する可能性があります。影響を受けた脳領域におけるタウタンパク質の蓄積は、神経機能の破壊に寄与し、最終的に観察されるPSPの臨床症状をもたらします。

パーキンソン病 (PD) は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの進行性変性を特徴とする神経変性疾患です。主にドーパミン産生ニューロンの喪失に関連していますが、PD の一部の症例では、タウ病理を伴うパーキンソン病 (PDTP) として知られる異常なタウタンパク質凝集体の存在が示されます。 PDTP におけるこれらのタウ関連異常は、古典的な PD と比較して、より重度の運動障害および認知障害を引き起こす可能性があります。 PD の一般的な運動症状には、安静時振戦、運動緩慢、固縮、姿勢の不安定などが含まれますが、非運動症状には、認知機能の低下、気分の変化、睡眠障害、自律神経機能不全が含まれます。 PDにおけるタウ病理学の役割と、α-シヌクレイン凝集体などの他の病理学的特徴との相互作用を理解することは、パーキンソン病の根底にある複雑なメカニズムを解明する上で活発な研究分野です。

アルツハイマー病とパーキンソン病はどちらも、認知機能の低下と運動機能障害を引き起こす神経変性疾患です。ただし、これら 2 つの病気の間にはいくつかの重要な違いがあります。アルツハイマー病は、タウタンパク質で構成されるアミド斑の蓄積これはニューロンの死滅と脳組織の変性を引き起こします。パーキンソン病は、α-シヌクレインタンパク質の凝集を特徴としています。ただし、タウタンパク質は、パーキンソン病に関連する構造であるレビー小体にも見られます。アルツハイマー病とパーキンソン病は両方とも認知機能の低下を引き起こしますが、低下の速度は異なります。アルツハイマー病は通常、より緩やかな衰退を引き起こしますが、パーキンソン病はより急速な衰退を引き起こすことがよくあります。パーキンソン病は投薬と手術で治療可能です。アルツハイマー病の治療法はありませんが、病気の進行を遅らせる治療法はあります。

アルツハイマー病と前頭側頭型認知症はどちらも認知機能の低下を引き起こします。しかし、前頭側頭型認知症は、タウタンパク質で構成されるもつれによって特徴付けられます。しかし、これらのもつれは主に、言語と意思決定を司る脳の前頭葉と側頭葉に影響を与えます。アルツハイマー病と前頭側頭型認知症はどちらも認知機能の低下を引き起こしますが、低下の速度は異なります。前頭側頭型認知症は、多くの場合、より急速な衰退を引き起こします。アルツハイマー病や前頭側頭型認知症を治療する方法はありませんが、病気の進行を遅らせるのに役立つ治療法はあります。

21 番染色体の余分なコピーによって引き起こされる遺伝性疾患であるダウン症候群の人は、多くの場合、認知障害と若年性アルツハイマー病に対する感受性の増加を示します。どちらの状態でも、神経原線維変化を形成し、神経機能不全を引き起こすタウタンパク質が関与しています。ダウン症候群における余分な染色体 21 によるアミロイド前駆体タンパク質 (APP) の過剰発現は、アミロイド ベータ斑の蓄積を引き起こし、タウ病理を引き起こします。この関連性は、ダウン症候群の認知障害とアルツハイマー型認知症の発症リスクの高さを明らかにしています。タウタンパク質、ダウン症候群、アルツハイマー病の間の相互作用を理解することで、ダウン症候群患者の認知結果を改善するための標的治療アプローチへの道が開かれる可能性があります。

タウキナーゼは、タウ分子の特定の部位にリン酸基を付加することによってタウタンパク質をリン酸化する酵素です。このリン酸化プロセスは、ニューロン構造を維持する際のタウの正常な機能を調節します。しかし、タウキナーゼの調節不全は異常なリン酸化を引き起こし、タウオパシーで観察される神経原線維変化の形成を促進する可能性があります。 GSK-3β、CDK5、MAPK、PKA などのタウキナーゼが同定されており、それらの役割と調節不全を理解することは、神経変性疾患におけるタウ病変の軽減を目的とした治療戦略を開発するために重要です。

タウ変異は、タウタンパク質の構造の変化です。これらの変化により、タウタンパク質が分解され、もつれが形成されやすくなります。タウ変異は神経変性疾患の原因の 1 つであると考えられています。タウ遺伝子の変異は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、パーキンソン病などのさまざまな神経変性疾患を引き起こす可能性があります。これらの疾患では、タウタンパク質の形状が異常になり、微小管を効果的に安定化できなくなります。これにより、ニューロンの機能が失われ、脳組織が変性します。

タウは、脳内のこのタンパク質のレベルを決定するために測定されます。これは、神経変性疾患の診断と進行の追跡に重要です。タウの測定に使用される 2 つの主な方法は、PET スキャンと死後脳組織分析です。