神経損傷のバイオマーカーとしての神経フィラメント軽鎖（NEFL）

神経損傷のバイオマーカーとしての神経フィラメント軽鎖（NEFL）

ニューロン構造におけるニューロフィラメント軽鎖 (NEFL) の極めて重要な役割と、さまざまな神経変性疾患のバイオマーカーとしてのその新たな重要性について詳しく調べ、疾患の進行と治療のモニタリングに関する洞察を提供します。


主なポイント:

神経損傷のバイオマーカーとしてのニューロフィラメント軽鎖 (NEFL) の重要性と、神経変性疾患におけるその役割について調べます。
神経細胞骨格、輸送メカニズム、翻訳後修飾における NEFL の機能を理解します。
アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病などの疾患における NEFL の関与と、診断ツールとしての可能性について調べます。


ニューロフィラメント軽鎖 (NEFL)

ニューロフィラメント軽鎖 (NEFL、または NfL) は、ニューロフィラメント フィラメントの 3 つのサブユニットの 1 つです。ニューロフィラメント フィラメントは、ニューロンで発現する中間径フィラメント タンパク質で、軸索全体にわたる分子の輸送に中心的な役割を果たし、ニューロンの細胞構造の完全性に貢献します。神経細胞の細胞骨格には、アクチンマイクロフィラメント、微小管、中間径フィラメントに分類される複数のフィラメントが含まれています (Ishikawa et al, 19680)。さらに、中枢神経系と末梢神経系 (CNS、PNS) には、GFAP やビメンチンなどのグリアフィラメントと、直径が約 10 nm のニューロフィラメントという 2 つの主要な中間径フィラメントファミリーが発現しています (Cardone and Roots, 1990; Karlsson et al, 1987)。ニューロフィラメントはさらに 3 つのサブユニット、つまり重鎖、中鎖、軽鎖で構成されており、分子量に基づいて、それぞれ 112.5 kDa、102.5 kDa、61.5 kDa となっています。それぞれ; ポリアクリルアミドゲル上では、構造中に負に帯電したアミノ酸を多く含むため、分子量がより大きくなり、それぞれ 205 kDa、168 kDa、68 kDa に達します (Julien and Mushynski, 1998)。4 番目のニューロフィラメント サブユニットは CNS で特定され、α-インターネキシンと呼ばれ、ペリフェリンは PNS に存在します (Yuan et al, 2006; Beaulieu et al, 1999)。ニューロフィラメントは、ニューロンの軸索の直径を増加させ、それによって電気伝導とニューロンのシグナル伝達を促進する機能を持つことが 70 年代に特定され (Friede and Samorajki, 1970)、有髄ニューロンで最も豊富な細胞骨格分子です。NEFL-H と NEFL-M は、NEFL がない場合には機能的に冗長であり、フィラメントを形成できません。しかし、NEFL は単独で機能することが示されています (Carter ら、1998)。NEFL の分子構造は、他の神経フィラメント サブユニットとの相互作用と共集合を可能にする高度に保存された 310 アミノ酸のロッド ドメインと、軸索内の微小管の密度を制御する微小管重合阻害ドメインで構成されています (Bocquet al、2009)。


NEFL の輸送と処理

NEFL はニューロンの細胞体で合成され、軸索に沿って輸送されて機能部位に到達します。この輸送を制御する分子メカニズムについては多くの研究で調査が行われており、最近の証拠ではニューロフィラメント輸送の「停止と移動」モデルが説明されており、軸索にはキネシンやダイニンなどの微小管モータータンパク質によって双方向に動くことができるニューロフィラメントの単一の運動集団が含まれていることが示唆されています (Yuan ら、2015 年、Li ら、2012 年、Prahlad ら、2000 年)。NEFL は分解されるために細胞体に戻されることもあります (Hoffman と Lasek、1985 年)。NEFL のロッドドメインの重要な機能は、ミオシンなどのモータータンパク質の結合部位として機能することです。 NEFL とモータータンパク質の相互作用は、軸索内の小胞体、エンドソーム、シナプス小胞などの細胞小器官の地形と細胞内局在に重要な役割を果たしており、ミオシンまたは NEFL のいずれかが欠失すると、軸索内のこれらの細胞小器官のダウンレギュレーションにつながります (Rao et al、2011)。


NEFL は、リン酸化、糖化、酸化、ユビキチン化などのいくつかの翻訳後修飾を受けます (Perrot et al, 2008)。ニューロフィラメントのヘッドドメインは糖化およびリン酸化され、NEFL のリン酸化はニューロフィラメントの組み立てを阻害します (Yates et al, 2009; Hisinaga et al, 1990)。これは、NEFL サブユニットの合成後に NEFL リン酸化がアップレギュレーションされることから、自己制御メカニズムであると提案されています (Sihag and Nixon, 1991)。NEFL のリン酸化は、タンパク質キナーゼ A および C (PKA および PKC) によって媒介されます。軸索に沿った輸送には、タンパク質ホスファターゼ 2A (PP2A) によって媒介される NEFL の脱リン酸化が必要です (Saito et al, 1995)。 NEFL のリン酸化の調節異常は神経変性疾患に関係していると考えられています (Dale and Garcia, 2012)。


NEFL と神経病理学：予後バイオマーカーとしての NEFL の役割

NEFL の代謝および細胞局在の障害、ならびに nefl 変異は、アルツハイマー病やシャルコー・マリー・トゥース病などの神経変性疾患の発症に寄与することが示されています (Jordanova ら、2003 年、Grierson ら、2001 年)。最近では、臨床的に前頭側頭型認知症に類似した症状を呈する神経中間径フィラメント封入体疾患が報告されています (Bigio ら、2003 年)。NEFL は神経損傷後に分泌される可能性があり、いくつかの神経病理学で NEFL レベルの上昇が報告されています (Zetterberg、2016 年、Perrot ら、2008 年)。 NEFL は、筋萎縮性側索硬化症 (ALS) (Rosengren et al, 1996)、多発性硬化症 (MS) (Tuenissen et al, 2009) などのいくつかの神経変性疾患の重要な診断マーカーであり、最近ではハンチントン病 (HD) (Niemela et al, 2017) でも報告されています。神経変性疾患における NEFL の役割に加えて、外傷性脳損傷 (TBI)、脳卒中、および HIV 関連認知症でも NEFL の上昇が報告されています (Shahim et al, 2016; Gisslen et al, 2015)。最近の研究では、蓄積されたタンパク質封入体に反応して NEFL が損傷ニューロンから放出され、脳脊髄液から血液中に効果的に漏れ出すことが判明しました (Baciaglu et al, 2016)。これは、神経変性患者の CSF と血液中の NEFL のレベルを相関させた初の研究であり、予測バイオマーカー分野に大きな意味を持ち、血液中で容易にアクセスできるため、臨床での治療をモニタリングできる可能性も秘めています。


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参考文献

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31st Dec 2024 Sana Riaz

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