抗原提示細胞（APC）と癌免疫療法

抗原提示細胞（APC）と癌免疫療法

MHC クラス I 分子の多様性と機能に焦点を当て、適応免疫における抗原提示の重要な役割とそれが癌免疫療法に与える影響を探ります。


重要なポイント

MHC クラス I による抗原提示は、適応免疫の鍵となります。
特殊な細胞である抗原提示細胞 (APC) が T 細胞に抗原を提示します。
MHC-I 分子の多型により、多様な抗原提示が可能になります。
がん免疫療法では、抗原提示を利用して腫瘍細胞を標的にします。


抗原提示とは？

私たちの免疫システムには、病原体から身を守るためのさまざまなメカニズムがあり、適応免疫は重要な要素です。適応免疫により、免疫システムは特定の病原体に対して専門的で標的を絞った免疫反応を開始できます。このプロセスに関係する重要な経路の 1 つは、1987 年に Bjorkman らによって発見された MHC クラス I 抗原提示経路です。複雑に聞こえるかもしれませんが、基本的な概念は非常に単純です。細胞内のタンパク質は、リサイクルを促進するために絶えず分解されます。興味深いことに、これらの分解産物の一部は、通常 8 ～ 11 個のアミノ酸で構成される短いペプチドで構成されています。これらのペプチドはリサイクルされるのではなく、別の目的を果たします。1993 年に Michalek らによって指摘されたように、免疫システム自体によって利用されます。具体的には、MHC クラス I 分子 (MHC-I) と呼ばれる受容体に結合し、その後細胞表面に移動し、抗原提示細胞 (APC) と呼ばれる特殊な免疫細胞によって提示されます。このプレゼンテーションにより、免疫システムは潜在的な脅威を効果的に認識し、対応できるようになります。


MHC クラス I 抗原提示のプロセスは、病原体に対する強力な免疫応答を誘発するために不可欠です。分解されたペプチドは、MHC-I 分子に結合した後、細胞の小胞体 (ER) 内で入念な品質管理チェックを受けます。これにより、適切に形成されたペプチド-MHC 複合体のみが細胞表面に輸送され、表示されます。この厳格な選択プロセスにより、ウイルス抗原や腫瘍抗原によって生成されたペプチドなど、細胞内タンパク質に由来するペプチドのみが免疫系に提示されます。多様なペプチドのレパートリーを提示することにより、APC は、感染細胞や癌細胞を殺す役割を担う T 細胞の一種である細胞傷害性 T 細胞を刺激する上で重要な役割を果たします。細胞傷害性 T 細胞は、感染細胞や癌細胞を認識して排除する活性化マーカー CD8 の発現によって区別されます。 APC による抗原提示のこのプロセスは、自然免疫応答と獲得免疫応答の間の重要な橋渡しとして機能し、最終的には病原体や癌細胞に対する身体の防御力を強化します。


抗原提示細胞とは何ですか?

ほぼすべての核細胞は細胞表面に MHC-I 分子を表示しますが、免疫系の細胞の中には抗原提示に特化した細胞があり、それらは専門的な抗原提示細胞です (Shastri & Yewdell 2015)。 T 細胞や NK 細胞などの免疫系の他の細胞は、それらの抗原提示細胞を調査します。表示されたペプチドが天然タンパク質由来の場合、免疫系は調査対象の細胞が無傷で機能していると感知します。ただし、ペプチドがウイルス由来の場合、T 細胞はそれを危険信号として感知し、ウイルスに感染した細胞を殺します (Shastri et al. 2002)。明らかに、私は非常に単純化した図を描きましたので、がん免疫療法について話す前に、いくつかの主要な構成要素と段階について説明します。MHC-I 分子、ペプチド生成、複合体のローディングと輸送です。
ほぼすべての有核細胞に MHC-I 分子が発現しているため、免疫システムは体内の細胞に異常や感染の兆候がないか常に監視することができます。この継続的な監視は、免疫恒常性を維持し、あらゆる脅威に迅速に対応する上で非常に重要です。樹状細胞、マクロファージ、B 細胞などの専門的な APC は、抗原を効率的に捕捉、処理、および T 細胞に提示できる独自の適応を備えています。これらの APC は、病原体または異物を内部化し、それらを小さな断片に分解し、結果として生じたペプチド断片をエンドソームまたはファゴソームと呼ばれる特殊な区画内の MHC-I 分子にロードすることに優れています。抗原処理および提示として知られるこのプロセスにより、APC は T 細胞に多様な抗原を提示し、適応免疫応答を効果的に引き起こすことができます。


さらに、MHC-I 分子へのウイルスペプチドの提示は、免疫監視の重要なメカニズムとして機能します。ウイルスが宿主細胞に感染すると、細胞機構を乗っ取ってウイルスタンパク質を生成します。これらのウイルスタンパク質はペプチドに分解され、MHC-I 分子に積み込まれて細胞表面に提示されます。T 細胞、特に CD8+ 細胞傷害性 T リンパ球 (CTL) は、ウイルスペプチド-MHC-I 複合体を特異的に認識して結合する T 細胞受容体 (TCR) と呼ばれる受容体を持っています。この相互作用により免疫反応が誘発され、CTL によってウイルス感染細胞が排除されます。


MHC-I 分子

MHC-I 分子は、8〜11 アミノ酸長のペプチドに結合できるペプチド受容体です (Bjorkman ら、1987b)。この分子の特別な点は、ヒトゲノムの中で最も多型性の高い遺伝子であり、5,000 を超える個々の変異体があり、個人や集団間で大きく異なることです (Klein 1986、Kulski ら、2002、Kelley ら、2005)。すべての人は 3 〜 6 の異なる変異体を持っており、主にペプチドに結合する分子の部分が異なります。つまり、すべての MHC-I 分子は独自のペプチド セットに結合して、独自の複合体を生成できるということです。このようにして、MHC-I 分子の全体的なプールは、さまざまな病気から私たちを守ります。


MHC-I 分子の広範な多型性は、免疫システムが広範囲の病原体に効果的に反応する能力にとって重要です。集団内の MHC-I バリアントの多様な配列により、さまざまな個人が免疫細胞に幅広い病原性ペプチドを提示できます。この遺伝的多様性は、病原体が抗原ターゲットを急速に変異させて免疫認識を回避しようとする試みに対する保護策として機能します。MHC-I 分子の並外れた多様性により、特定の病原体または腫瘍抗原に対する免疫応答を開始するために必要な MHC-I バリアントを少なくとも集団のサブセットが保有する可能性が高まります。


さらに、各個人の MHC-I 分子によって提示されるペプチドの固有のセットは、免疫応答の形成に重要な役割を果たします。MHC-I 分子は、多様な抗原レパートリーを提示することで、強力で適応性の高い免疫システムの生成に貢献します。このペプチド提示の多様性は、がん細胞を認識して排除する免疫システムの能力を活用する取り組みが行われるがん免疫療法の文脈で特に重要です。

ペプチド生成

MHC-I 分子に結合するペプチドはどこから来て、どのように生成されるのでしょうか? 細胞質内のタンパク質は、大きなタンパク質分解複合体であるプロテアソームによって小さな断片に分解されます (Gromm e & Neefjes 2002)。これらのペプチドは、分子ポンプの一種である TAP トランスポーターによって小胞体に輸送され、そこで MHC-I 分子にロードされます (Gromme & Neefjes 2002)。ER には、輸送されたペプチドをロード前にさらにトリミングできるさまざまな酵素があり、生成されるペプチドの多様性にさらに貢献します (Nagarajan et al. 2016)。


ER 内のペプチドのトリミングは、ERAP1 (ER アミノペプチダーゼ 1) や ERAP2 などのさまざまなペプチダーゼによって行われます。これらの酵素はペプチドの N 末端からアミノ酸を選択的に除去し、MHC-I 結合に利用できるペプチド プールをさらに形成します。トリミング プロセスはランダムではなく、基質特異性や切断の好みなど、これらのペプチダーゼの特定の好みによって影響を受けます。その結果、細胞表面の MHC-I 分子によって表示されるペプチドの最終的なレパートリーは、プロテアソーム分解、TAP 媒介ペプチド輸送、および ER 常在ペプチダーゼ間の複雑な相互作用の結果です。


このプロセスで生成されるペプチドの多様性は、免疫システムが幅広い病原性抗原や腫瘍抗原を認識する能力にとって非常に重要であることは注目に値します。ペプチドの長さと配列の多様性は、MHC-I 分子の幅広い特異性に寄与し、免疫細胞に幅広い抗原を提示することを可能にします。この多様性は、強力な免疫反応を誘発し、免疫システムが感染細胞や悪性細胞をより効果的に識別して排除することを可能にします。


MHC-I のローディングと輸送

抗原提示細胞は、MHC-I 分子に正しいペプチドがロードされるようにするために、あらゆる努力をします。ロード後、MHC-I 分子は厳格な品質管理を受け、安定した複合体のみが細胞表面に到達します。このプロセスの最初のステップは、ペプチド ローディング コンプレックス (PLC) です。これは、MHC-I 分子を安定化し、ローディングを容易にする複数のタンパク質複合体です。PLC 内の分子の 1 つであるタパシンは、結合したペプチドと競合し、低親和性ペプチドを MHC-I 分子から解離する能力があります。中/高親和性ペプチドが結合している場合にのみ、複合体は PLC から離れます (Blees ら、2015 年)。ER からゴルジ体を経て細胞表面に至る分泌経路をたどると、ペプチド MHC 複合体は、さらに 1 つの品質管理チェックポイントに遭遇します。タパシンにかなり類似した TAPBPR と呼ばれるタンパク質も、結合したペプチドと競合します (Hermann ら、2015 年)。 MHC-I に結合したペプチドの親和性が十分でない場合、ペプチドは解離し、空の MHC-I 分子は PLC に送り返されて新しいペプチドがロードされます。MHC-I 分子は、がん細胞を含む体内のほぼすべての核細胞に存在します。そのため、MHC-I 分子は治療の優れたターゲットとなります (Snyder 他、2014 年)。


抗原提示とがん（免疫療法）

では、この経路はがん免疫療法とどのように関係しているのでしょうか。免疫系は幼少期に自分の体の細胞を攻撃しないように訓練されているため、「自己」と「非自己」を区別していると長い間信じられてきました。がん細胞は自分の体から来るので、免疫系はがんを検出できないと思われるでしょう。しかし、免疫系が「自己」を認識する例が多数あるため、この考えは修正されました。現在では、免疫系は無害なシグナルと潜在的に有害なシグナルを区別するために存在しており、これには通常よりもはるかに多く発現するタンパク質や、がんなどによる変異を伴うタンパク質が含まれます（Matzinger 1994、Granados et al. 2015）。また、免疫系は特定のがんに対して免疫反応を開始できることが示されていますが、がんを完全に撃退できるほど強力ではありません（Banchereau & Palucka 2005）。これには、がんの突然変異率の高さなど、さまざまな理由があります。突然変異を起こしたタンパク質から生成されるペプチドは、「腫瘍新抗原」と呼ばれます。


腫瘍新抗原

現在、何百もの研究グループや企業が、腫瘍新抗原を特定し、どのペプチドが生成されて MHC-I に結合するかを正確に予測するアルゴリズムを構築するために競い合っています (Editorial 2017、Wang & Wang 2016、Schumacher & Schreiber 2015)。しかし、この取り組みには多くの課題があります。まず、MHC-I 分子は非常に多様であり、その多くについて十分なデータが不足しています。もう 1 つの問題は、予測されたペプチドの多くが腫瘍サンプルで特定できないか、T 細胞応答を引き出せないことです。これにはさまざまな理由が考えられますが、その 1 つは、ペプチド選択のルールがまだ十分に理解されていないことです。たとえば、ペプチド レパートリーに大きく影響する MHC-I 抗原提示経路の新しい品質管理チェックポイントが最近になって特定されました (Neerincx ら 2017)。したがって、がん免疫療法の効果を最大限に高めるには、ペプチドの選択と抗原提示経路についてさらに深く理解する必要があります。腫瘍新抗原の発見とペプチド選択のルールの体系的な理解は、患者の免疫システムを強化してがんと闘うのに役立つ個別化されたがん免疫療法につながります。


結論として、抗原提示細胞 (APC) は、腫瘍抗原を免疫系に提示し、がん細胞に対する標的免疫応答を開始することで、がん免疫療法において重要な役割を果たします。MHC クラス I 抗原提示経路を通じて、APC は細胞内タンパク質から派生した分解ペプチドを細胞表面に提示し、免疫系ががん細胞を認識して排除できるようにします。腫瘍新抗原の特定とペプチド選択ルールの理解は、個別化がん免疫療法に大きな可能性を秘めた進行中の研究分野です。APC の力を活用し、関連する複雑なメカニズムに関する知識を深めることで、より効果的でカスタマイズされた免疫療法アプローチの開発に努め、患者の免疫系を強化して、がんと闘う潜在能力を解き放つことができます。APC とがん免疫療法は、この複雑な疾患と闘うための新しい手段を提供し続ける、急速に進歩している分野です。


参考文献


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31st Dec 2024 Sana Riaz

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