動脈硬化のバイオマーカーと炎症マーカー

アテローム性動脈硬化症は複雑な炎症性疾患であるため、歯周病や自己免疫疾患（糖尿病、RA、SLE）などのアテローム性動脈硬化症関連疾患のバイオマーカーだけでなく、疾患の進行に寄与する影響力のあるバイオマーカーが多数存在します。バイオマーカーは、生物学的、病理学的プロセスおよび薬理学的反応を評価するために測定されるタンパク質、DNA、mRNAです。バイオマーカーは、疾患の段階に応じて、早期、予測的、予後的バイオマーカーに分類できます（Huang et al.、2010）。

疾患のバイオマーカーを特定し、治療ターゲットを見つけることは、研究と治療、そして全体的な人口の死亡率と罹患率にとって重要です（Uno and Nicholls、2010）。症状が現れるまでに数十年かかる可能性のあるアテローム性動脈硬化症などの進行性疾患のバイオマーカーを調査する優れたアプローチは、疾患のさまざまな段階に関連する個別のマーカーを特定することです。しかし、進行中の研究は、特に以下の炎症促進および抗炎症メディエーターのいくつかに焦点を当てています。前述のように、アテローム性動脈硬化関連細胞、EC、SMC、マクロファージはすべて重要なバイオマーカーを生成します。

抗炎症性サイトカイン：インターロイキン 10 (IL-10)

IL-10 は、IFN-ガンマ、TNF-アルファ、GM-CSF の発現と T 細胞の増殖を抑制する多面的抗炎症性リンホカインに分類されます。免疫系が完全に機能するには、全身循環における炎症促進分子と抗炎症分子のバランスが取れている必要があります。IL-10 欠乏は、RA や SLE (Pyo ら、2003 年) などの炎症に関連する多くの疾患で報告されており、UAS の患者は血清中の TNF-α と IL-10 レベルの不均衡を示します (Waehre ら、2002 年)。アテローム性動脈硬化症における IL-10 欠乏は、Th1 サイトカイン産生を阻害し (Fiorentino et al., 1991)、白血球ホーミングにつながる CC ケモカイン産生を減らし、ICAM-1 をダウンレギュレーションするため、脂肪線条形成およびタンパク質分解および凝固活性の増加につながります (Caligiuri et al., 2003)。また、MMP 産生を減らすことでプラークの不安定化を防ぐことにも貢献します。ただし、アテローム性動脈硬化症に関与する他のサイトカインと同様に、患者の血清中の IL-10 レベルは研究や疾患の種類によって異なります (Stenvinkel et al., 2005)。IL-10 は IL-12 と相互制御的な役割を果たし、oxLDL 誘導放出を阻害します (Uyemura et al., 1996)。

主に炎症性サイトカイン: 腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)

TNF-α は多面的な炎症性サイトカインで、主に単球とマクロファージによって輸出されます。TNF は TNF 受容体 (TNFR) を介してシグナルを発します (Fragoso ら、2013)。TNFR は内皮細胞上に存在し、最終的には細胞の生存、増殖、炎症、免疫調節を司る NF-κ ベータを活性化します。多くの炎症マーカー遺伝子は NF-κ ベータプロモーター領域で構成されているため、タンパク質発現が TNF-α によって調節される場合は炎症性マーカーとみなすことができます。アテローム形成のすべての段階、つまり開始、発達、感受性、重症度、治療への反応に関与しています (Fragoso ら、2013)。 TNF-α は、ケモカイン (IL-6、CRP) およびサイトカインの産生、接着分子 (ICAM-1、VCAM-1) の発現、白血球の動員、平滑筋細胞の増殖および脂質代謝 (HDL 活性の低下) の誘導に関与しています (Bruunsgaard ら、2000 年)。アテローム性動脈硬化症の大動脈の内膜肥厚部における TNF-α 濃度は、対応する血清サンプルにおける濃度の 200 倍です (Rus および Vlaicu、1991 年)。RA および AS を患う患者を対象に 1 年間抗 TNF-α 治療を受けた研究で、大動脈の硬直が大幅に減少しました (Angel ら、2012 年)。

インターフェロンガンマ (IFN-γ)

IFN-γ は唯一の II 型インターフェロンで、I 型インターフェロンには α、β、δ が含まれます。IFN-γ を産生する細胞には、活性化 T リンパ球 (CD4+ Th1 細胞)、ナチュラルキラー細胞、単球/マクロファージ、樹状細胞、B 細胞などがあります。抗原提示細胞から放出されるサイトカイン IL-12 と IL-18 は、これらの細胞からの IFN-γ 分泌を活性化します。IFN-γ には、複数の動脈硬化促進作用があります。IFN-γ シグナル伝達は、T 細胞、マクロファージ、NK 細胞などの免疫細胞、クラス I および II 主要組織適合遺伝子複合体 (MHC) 分子、サイトカイン産生、および病変部位での接着分子とケモカインの発現増加を活性化します (Harvey および Ramji、2005 年、Tenger ら、2005 年)。 IFN-ガンマは炎症誘発性サイトカインとして知られていますが、アテローム性動脈硬化症において炎症誘発性および抗炎症性の両方の役割を果たすと考えられます (Muhl および Pfeilschifter、2003)。IFN-ガンマは炎症誘発性サイトカインとして、泡沫細胞形成、免疫反応、プラーク形成など、アテローム性動脈硬化症の複数の段階に関与しています (McLaren ら、2009)。このサイトカインのみに焦点を当てた治療法は、アテローム性動脈硬化症の発症予防に大きな可能性を秘めており、可溶性 IFN-γR をコードするプラスミドによる IFN-ガンマの中和がマウスモデルにおける病変の進行を減少させたことを示す研究があります (Gotsman および Lictman、2007)。

インターロイキン 6 (IL-6)

IL-6 は、単球/マクロファージ、脂肪組織、および内皮細胞によって生成される糖タンパク質です。IL-6 は、SMC の増殖、マクロファージからの MCP-1 分泌、および EC 上の ICAM-1 発現を刺激します。IL-6 血漿濃度の上昇は、不安定狭心症の罹患率および死亡率と関連しています (Koenig および Khuseyinova、2007)。頸動脈および冠動脈の患者では、IL-6 の発現レベルは対照群よりも有意に高く、総頸動脈の内腔径と相関しており、有用なバイオマーカーと考えられていました (Larsson ら、2005)。IL-6 および IL-8 は、正常な動脈壁よりも線維性プラークで有意に高いレベルを示しています (Rus ら、1996)。

インターロイキン 2 (IL-2)

IL-2 は、IL-4、IL-6、TNF-α、およびそれ自体を含む複数の誘導因子を持つ既知の血管新生因子です。冠動脈疾患 (CAD) および安定狭心症 (SA) 患者では増加していますが、急性冠症候群 (ACS) では増加していないことが示されています (Ozeren ら、2003)。Frostegard らによる頸動脈内膜切除術の研究では、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインの不均衡が著しく異なり、プラークの 30 ～ 50% に IL-2 と IFN-γ が存在していました (Frostegard ら、1999)。

顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GMCSF)

GM-CSF は、成熟した顆粒球とマクロファージへの前駆細胞の分化と樹状細胞の増殖を担うサイトカインです (Alberts-Grill ら、2013)。これは、炎症開始の損傷段階に対する反応における重要なメディエーターです。タンパク質と mRNA の研究により、非疾患動脈に GM-CSF が存在し、アテローム性動脈硬化症のヒト冠動脈でその発現が上昇していることが確認されています (Plenz ら、1997)。疾患動脈における GM-CSF の発現は、内皮細胞によるサイトカイン放出を誘発する oxLDL の過剰量による可能性があります。顆粒球とマクロファージを制御する GM-CSF の能力は、プラークの進行に寄与します (Shaposhnik ら、2007)。

インターロイキン 1 ベータ (IL-1β)

IL-1 ファミリーのうち、IL-1 ベータはヒトの体内で最も多く循環しているアイソフォームです。血管細胞は IL-1β シグナル伝達を生成し、その標的となることができます。IL-1β は IL-1RI (受容体) に結合することで MAPK 経路を介してシグナル伝達し、TF と NF-ĸβ を活性化して炎症誘発遺伝子の発現を引き起こします (Chamberlain ら、2006 年)。アテローム性動脈硬化症では、IL-1β は疾患のすべての段階で重要な原因であると考えられており、接着分子の発現、血管透過性、SMC 増殖を増加させます (Apostolakis ら、2008 年)。

インターロイキン 12p70 (IL-12p70)

IL-12 は、Th1 細胞および Th2 細胞応答の重要な調節因子です。活性化単球によって生成され、T 細胞増殖因子です。IL-12 の発現は、oxLDL による単球活性化によって開始される可能性がありますが、最小修飾 (MM)-LDL では開始されません。IL-12 p40 mRNA および IL-12 p70 タンパク質は、アテロームに豊富に存在しています (Uyemura ら、1996)。

インターロイキン 18 (IL-18)

IL-18 は、IL-1β とともに IL-1 ファミリーのメンバーです。この炎症誘発性 IFN-γ 誘導サイトカインは、単球/マクロファージ、T 細胞および B 細胞、樹状細胞、上皮細胞など、さまざまな細胞で発現しています (Apostolakis ら、2008 年)。IL-18 遺伝子は、染色体 11 の 11q22.2-q22.3 の位置にあります (Okamura ら、1995 年)。

IL-18 は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎などの炎症性疾患に関連しています (Sims および Smith、2010 年)。ほとんどのサイトカインとは異なり、IL-18 は刺激物質なしで恒常的に発現します。アテローム性動脈硬化症において、IL-18 は多くの役割を果たします。IL-18 は、病変の発症部位における慢性炎症に大きく寄与するサイトカイン GM-CSF、TNF-α、IL-1β、IL-6、ケモカイン IL-8 を誘導します。IL-18 が免疫細胞に及ぼす影響として最も研究されているのは、Th1 細胞から強力な量の IFN-γ を刺激する能力です。IL-12 と IL-18 の組み合わせによっても、CD8+ T 細胞、B 細胞、NK 細胞など、より広範囲の細胞で IFN-γ が生成されます (Arend ら、2008)。

IL-18 の研究では、アテローム性動脈硬化病変ではマクロファージと共局在する IL-18 が存在するのに対し、健康な動脈領域では存在しないことが示されています。マウスモデルでは、IL-18 は IFN-γ 放出を介してアテローム性動脈硬化を促進します (Whitman ら、2002)。また、頸動脈および大動脈アテロームにおける IL-18 レベルの上昇は、プラーク不安定化の可能性の増加と相関しています。ただし、実験モデルに応じて、IL-18 の役割がアテローム性動脈硬化促進または抗アテローム性であると説明する研究結果が矛盾しています (Arend ら、2008)。IL-18 は、IFN-γ とともに病変での CXCL16 発現の上昇に影響を与えることが示されています (Tenger ら、2004)。大動脈平滑筋細胞では、CXCL16 依存性 ASMC 増殖は IL-18 によって媒介されます (Chandrasekar ら、2005)。免疫細胞とは別に、IL-18 は内皮細胞の発現にも影響を及ぼし、接着分子 ICAM-1 および VCAM-1 をアップレギュレーションします (Apostolakis ら、2008)。

31st Dec 2024 Sana Riaz

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