フォン・ヴィレブランド因子と癌
フォン ヴィレブランド因子とは?
フォン ヴィレブランド因子 (VWF) は、血液凝固と止血に基本的な役割を果たす重要な糖タンパク質です。内皮細胞と巨核球によって生成される VWF は、大きな多量体として血流中を循環します。その主な機能は、血管損傷部位での血小板接着を仲介し、一時的な血小板栓を形成して出血を止めることです。VWF は、第 VIII 因子のキャリア タンパク質としても機能し、凝固プロセス中に第 VIII 因子を保護し、その利用可能性を延長します。
フォン ヴィレブランド病 (VWD) は、フォン ヴィレブランド因子の欠乏または異常によって引き起こされる遺伝性の出血障害です。
フォン ヴィレブランド因子の構造と機能
VWF は、モノマーと呼ばれる繰り返し単位で構成される大きな多量体タンパク質です。モノマーは互いに結合して、小さな二量体から数千のモノマーを含む非常に大きな形態まで、さまざまなサイズの多量体を形成します。重要なことに、VWF は EC によって超大型 VWF (UL-VWF) と呼ばれる高度に多量体のひも状の形で分泌されます。VWF の多量体構成は、その活性の重要な決定要因です。VWF のひもは循環ストレスによってほどけ、血小板結合部位 GPIbα、P セレクチン、コラーゲンなど、構造に沿ってさらに結合部位が露出します。これにより、VWF は多用途の接着分子として機能し、血管内の高せん断応力条件下で血小板の接着と凝集を促進します。しかし、これらの UL-VWF ストリングは、VWF を切断するプロテアーゼ A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Type 1 Motif, 13 (ADAMTS13) によって分解され、循環から除去される前に、低分子量マルチマー (LMWM) と呼ばれる生物学的に活性の低いマルチマーが生成されます。染色体 12 に位置する VWF 遺伝子は、前駆体タンパク質の pre-pro-VWF をコードし、これはいくつかの翻訳後修飾を受けて成熟 VWF になります。シグナル ペプチドの切断とグリコシル化の後、VWF は pro-VWF を形成し、これが小胞体とゴルジ体でさらにタンパク質分解処理を受けて成熟 VWF マルチマーを生成します。
VWF は複数の機能ドメインで構成され、それぞれが生物学的機能において特定の役割を果たしています。特に、A1 ドメインは VWF と血小板の接着を仲介し、血管損傷部位での血小板凝集を促進します。A2 ドメインは内皮下コラーゲンとの相互作用に不可欠で、損傷した血管壁への VWF の固定に貢献します。A3 ドメインは自己会合に役割を果たし、効果的な血栓形成に不可欠な大きな多量体の形成につながります。VWF の複雑で動的な構造により、VWF は多用途の接着分子として機能し、血管内の高せん断応力条件下で血小板の接着と凝集を促進します。
さらに、VWF は因子 VIII のキャリア タンパク質として機能し、因子 VIII を急速な分解から保護し、血流中の寿命を延ばします。この安定化された因子 VIII は、その後、凝固カスケードに参加するために放出され、効果的な血栓形成を確実にします。
フォン・ヴィレブランド因子 (VWF) とがん
フォン・ヴィレブランド因子 (VWF) は、がん生物学において多面的な役割を果たし、がん関連凝固障害、腫瘍の進行、血管新生、転移、およびバイオマーカーとしての可能性に影響を与えます。
がんにおける VWF と血管新生
研究により、ラットはヒトの Th 細胞のサイトカイン プロファイルを効果的にモデル化しており、Th1 の IFN-γ、Th2 の IL-4、Th17 の IL-17、Treg 細胞の TGF-β などのシグネチャ サイトカインの発現が類似していることがわかっています。この類似性により、ラットのデータを推定してヒトの免疫学的状態を理解できます。
ワクチン開発への貢献
血管新生は、既存の血管から新しい血管を形成するプロセスであり、がんの発達と転移の特徴です。この文脈において、VWF は腫瘍微小環境内での血管新生の調節において重要な役割を果たすようになりました。研究により、VWF は内皮細胞および血管新生促進因子との相互作用を通じて腫瘍の血管新生に寄与することが明らかになりました。内皮細胞上の特定の受容体と結合することにより、VWF は内皮細胞の移動と増殖を促進するシグナル伝達カスケードをトリガーします。このプロセスは、血管新生反応を促進し、血管新生と密な血管ネットワークの発達を促進し、腫瘍容積の拡大に不可欠な栄養素と酸素を供給します。さらに、VWF は血管新生促進因子と関連しているため、血管新生プロセスが強化され、腫瘍内に整然とした血管ネットワークが確保されます。VWF の血管新生促進効果は、抗がん療法の潜在的なターゲットとなります。前臨床研究では、VWF を介した血管新生の阻害は、腫瘍の成長と転移を阻害する戦略として有望であることが示されています。腫瘍微小環境における VWF の相互作用を特に標的とする治療法の開発は、特定のがん種の治療に有効である可能性があります。
VWF と転移
VWF と転移
転移とは、原発腫瘍から離れた臓器への癌細胞の拡散であり、癌治療における重要な課題です。最近の調査では、癌細胞の転移を促進する VWF の役割が強調され、病気の進行に対する潜在的な影響が明らかになりました。VWF は、癌細胞の接着と血管内皮への侵入を助けることで転移を促進します。癌細胞に発現しているインテグリンやその他の接着分子と相互作用することで、VWF は血管壁への癌細胞の付着とその後の周辺組織への浸潤を促進します。この重要なステップにより、癌細胞は血流を介して拡散し、離れた臓器に二次腫瘍を形成します。
VWF と微小血栓の形成
VWF のレベルの上昇はさまざまながん種で観察されており、この VWF 濃度の上昇は微小血栓 (腫瘍の微小血管系で形成される小さな血栓) の形成に寄与する可能性があります。腫瘍内での微小血栓の形成は、2 つの側面に影響を及ぼします。一方では、腫瘍への血流を遮断することで出血を抑制し、腫瘍の拡大を制限するのに役立ちます。しかし、他方では、微小血栓は腫瘍の進行を促進する凝固促進環境を作り出す可能性があります。微小血栓は、免疫監視に対する保護シールドを提供することで、がん細胞の生存と増殖を促進することが示されています。また、腫瘍内で低酸素症と栄養不足を引き起こし、より攻撃的ながん細胞集団の選択につながる可能性があります。さらに、微小血栓は、腫瘍塊への薬剤の浸透を妨げることで、がん治療の送達と有効性を妨げる可能性があります。
VWF と凝固障害
フォン ヴィレブランド因子は、がん関連凝固障害において重要な役割を果たしており、がん患者にとって重大な臨床課題となっています。血栓症、特に静脈血栓塞栓症 (VTE) は、がん患者の最大 20% に見られる一般的な合併症であり、死亡率の上昇につながります。腫瘍微小環境は、VWF レベルの上昇を特徴とする凝固促進状態を引き起こし、腫瘍血管系内で血小板の活性化と微小血栓の形成を促進します。これらの微小血栓は、腫瘍の進行と転移に寄与するとともに、遠隔臓器への塞栓のリスクももたらします。
標的療法の追求において、研究者は、VWF 阻害剤や VWF を介した血小板活性化を阻害する薬剤など、VWF 機能を調整する戦略を模索しています。これらの介入は、VWF の凝固促進効果を阻害し、がん患者の血栓性合併症を軽減することを目的としています。
VWF関連キット
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VWF と血清レベル
現在、腫瘍の大きさ、転移、死亡率と VWF 血清レベルの上昇との関係を裏付ける証拠があります。データは、腫瘍細胞が EC 活性化と de novo VWF 生合成の両方を通じて VWF の生成を微調整できることを示唆しています。腫瘍微小環境における VWF 血清レベルの調和のとれた上方制御は、VWF の多面的な腫瘍促進機能の実行に役立ちます。これらの効果には、自己増殖性炎症サイクルの促進、腫瘍の血管新生の調節、そして最終的には遠隔部位への転移の促進が含まれます。ただし、この効果は誤った方向に作用し、循環内に過剰な VWF を生成して VWF の蓄積を引き起こし、VTE や TTP などの致命的な血栓性合併症を引き起こす可能性があります。
31st Dec 2024
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