p38 MAPKシグナル伝達レビュー
p38 MAPK シグナル伝達経路は、さまざまなストレス要因や炎症刺激に対する細胞応答において重要な役割を果たす細胞内シグナル伝達経路です。これは、ERK 経路や JNK 経路も含まれる、より大きな MAPK スーパーファミリーの一部です。p38 MAPK 経路は、細胞増殖、分化、アポトーシス、炎症、免疫応答など、幅広い細胞プロセスの制御に関与しています。
重要なポイント:
MAPK ファミリーの一部である p38 MAPK は、ストレスや炎症に対する細胞反応の鍵となります。
この経路は、増殖、分化、アポトーシス、免疫反応などの細胞プロセスを制御します。
MAPK ファミリーには、それぞれ異なる刺激に反応する ERK、JNK、p38 MAPK が含まれます。
p38 MAPK には 4 つのアイソフォームがあり、それぞれがさまざまな細胞機能で特定の役割を果たします。
これは ERK および JNK 経路と相互作用し、複雑な細胞制御におけるその役割を強調します。
p38 MAPK が腫瘍抑制と細胞ストレスへの反応に関与していることは、がん生物学におけるその重要性を強調しています。
MAPK ファミリー
MAPK ファミリーは、細胞外シグナルをさまざまな細胞応答に変換する上で重要な役割を果たすセリン/スレオニン タンパク質キナーゼのグループです。これらのキナーゼは種を超えて高度に保存されており、さまざまな真核生物に見られます。MAPK の 3 つの主なサブファミリーは次のとおりです。
ERK (細胞外シグナル調節キナーゼ) は、主に成長因子とマイトジェンによって活性化されます。これらは、細胞の増殖、分化、生存、および細胞の成長と発達に関連するその他のプロセスの調節に関与しています。
JNK (c-Jun N 末端キナーゼ) は、環境ストレス、サイトカイン、および炎症シグナルに反応して活性化されます。これらは、アポトーシス、免疫応答、およびストレスに対する細胞応答において重要な役割を果たします。
p38 MAPK は、さまざまなストレス刺激、炎症性サイトカイン、および細胞損傷によって活性化されます。これらは、炎症、免疫応答、ストレス応答、および細胞運命決定の重要な調節因子です。
MAPKKK (MAPK キナーゼ キナーゼ) 遺伝子
MAPKKK は、MAPKK を活性化して MAPK シグナル伝達カスケードを開始する上流キナーゼです。重要な MAPKKK には次のものがあります:
MEKK1 (MAP3K1) は、ストレスや炎症シグナルに反応して JNK と p38 MAPK 経路の両方を活性化します。
MEKK4 (MAP3K4) も JNK と p38 MAPK 経路を活性化し、細胞増殖、アポトーシス、免疫反応に影響を及ぼします。
ASK1 (MAP3K5) は、酸化ストレスやサイトカインに反応して JNK と p38 MAPK 経路を特に活性化し、細胞の生存とアポトーシスに役割を果たします。
TAK1 (MAP3K7) は、p38、JNK、NF-κB シグナル伝達を含む複数の MAPK 経路を活性化できる多用途の MAPKKK です。炎症反応と免疫シグナル伝達の重要な調節因子です。
これらの MAPKKK は、MAPK シグナル伝達カスケードの最初の層の一部です。特定の MAPKK をリン酸化して活性化し、次に、対応する下流の MAPK をリン酸化して活性化します。活性化された MAPK は、さまざまな下流エフェクターの活性を調節し、多様な細胞応答を引き起こします。
p38 MAPK ファミリー
p38 MAPK ファミリーは、いくつかのアイソフォームとさまざまな細胞プロセスにおける異なる役割を備え、驚くべき多様性を示します。4 つのアイソフォームが特定されています: p38α (MAPK14)、p38β (MAPK11)、p38γ (MAPK12)、p38δ (MAPK13)。各アイソフォームは、キナーゼドメインと調節領域を含む保存された構造を共有していますが、独自の発現パターン、活性化メカニズム、基質特異性も示しています。
p38α (MAPK14): p38α は最も広範に研究されているアイソフォームであり、多くの組織で普遍的に発現しています。ストレス、炎症性サイトカイン、さまざまな環境刺激に対する細胞応答を媒介する上で重要な役割を果たします。p38α は、細胞周期の進行、アポトーシス、免疫応答、細胞分化など、さまざまなプロセスを制御します。
 | ヒトマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ 14 (MAPK14) ELISA キット ELISA タイプ サンドイッチ 感度 0.56ng/mL 範囲 1.56-100ng/mL |
 | ヒト MAPK11 (マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ 11) ELISA キット (HUFI03437) ELISA タイプ サンドイッチ 感度 46.875pg/ml 範囲 78.125-5000pg/ml |
 | ヒトマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ 12 (MAPK12) ELISA キット ELISA タイプ サンドイッチ 感度 0.072ng/mL 範囲 0.156-10ng/mL |
 | ヒトマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ 13 (MAPK13) ELISA キット ELISA タイプ サンドイッチ 感度 0.061ng/mL 範囲 0.156-10ng/mL |
p38 MAPK シグナル伝達
p38 MAPK 経路は、さまざまなストレス要因や炎症性刺激に対する細胞応答において中心的な役割を果たす、高度に保存された細胞内シグナル伝達カスケードです。p38 MAPK 経路は、炎症誘発性サイトカイン (TNF-α、IL-1β など)、環境ストレス (熱ショック、浸透圧ストレスなど)、細胞損傷など、さまざまな細胞外シグナルによって活性化されます。
1. p38 MAPK の活性化
p38 MAPK の活性化はシグナル伝達カスケードの重要なステップであり、さまざまなストレス刺激に対する細胞応答を制御します。p38 MAPK を完全に活性化するには、活性化ループ、具体的にはキナーゼサブドメイン VIII にある Thr-Gly-Tyr モチーフ内の Thr および Tyr 残基の二重リン酸化が必要です。このリン酸化により構造変化が誘発され、基質認識が促進され、キナーゼの活性が高まります。
p38 MAPK のリン酸化を担う主な MAP2K は MKK3 と MKK6 です。ストレス刺激を受けると、これらの MAP2K が Thr および Tyr 残基をリン酸化して、p38 MAPK を活性化します。さらに、p38α アイソフォームは非標準的なメカニズムによって活性化される可能性があります。たとえば、T 細胞受容体 (TCR) 刺激は、キナーゼ ZAP70 および p56lck による Tyr 323 リン酸化を誘導し、p38α の自己リン酸化とそれに続く活性化を促進します。タンパク質 TAB1 への結合も、p38α の自己リン酸化と活性化につながります。
さらに、DNA 複製開始因子 Cdc7 が枯渇した腫瘍細胞では、p38 シグナル伝達につながる 3 番目の非標準的かつ MAP2K 非依存のメカニズムが観察されています。複製ストレス下では、これらの細胞は ATR および p38 依存的にプログラム細胞死を起こします。これは、p38 が複製ストレス時にアポトーシスを媒介することを示唆しています。
活性化されると、p38 MAPK は核または他の細胞区画に移動し、そこでさまざまな下流ターゲットをリン酸化して、特定の細胞応答を開始します。このプロセスには、炎症、細胞分化、アポトーシス、ストレス反応などの重要な細胞プロセスを制御するいくつかの転写因子、タンパク質キナーゼ、およびその他のシグナル伝達分子の調整が含まれます。
2. 上流キナーゼの p38 (MKK3 および MKK6)
p38 MAPK を活性化する 2 つの主要な MAPK キナーゼ (MAPKK) は、MAPK キナーゼ 3 (MKK3) と MAPK キナーゼ 6 (MKK6) です。細胞ストレスに反応して、ASK1 (アポトーシス シグナル調節キナーゼ 1) や MEKK1 (マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ キナーゼ キナーゼ 1) などの特定の MAPK キナーゼ キナーゼ (MAPKKK) が活性化され、リン酸化カスケードを開始して MKK3 と MKK6 を活性化します。
MKK3 と MKK6 は、活性化されると、p38 MAPK の活性化ループ内の特定のスレオニンおよびチロシン残基を直接標的にしてリン酸化するための専用キナーゼとして機能します。p38 MAPK の二重リン酸化により、p38 MAPK は完全に活性化され、活性キナーゼに変換されます。
3. p38 MAPK の下流シグナル伝達
完全に活性化された p38 MAPK は、ATF-2 (活性化転写因子 2)、Elk-1 (Ets 様タンパク質 1)、CHOP (C/EBP 相同タンパク質) などのさまざまな転写因子を含むいくつかの重要な下流ターゲットをリン酸化します。これらの転写因子は、ストレスや炎症に対する細胞応答に関与する特定の遺伝子の発現を調節します。
p38 リン酸化ターゲット
活性化された p38 MAPK は、転写因子、タンパク質キナーゼ、その他の調節タンパク質など、さまざまな基質をリン酸化します。p38 MAPK の重要なリン酸化ターゲットには、次のものがあります。
転写因子:
ATF-2 (活性化転写因子 2): p38 MAPK による ATF-2 のリン酸化により、その転写活性が高まり、ストレス反応や炎症に関与する標的遺伝子のアップレギュレーションが起こります。
c-Jun: p38 を介した c-Jun のリン酸化により、c-Fos との二量体化が促進され、増殖、アポトーシス、免疫反応に関連する遺伝子を調節する AP-1 転写因子が形成されます。
その他のタンパク質キナーゼ:
MAPKAPK-2 (MAPK 活性化タンパク質キナーゼ 2): p38 MAPK はリン酸化によって MAPKAPK-2 を活性化し、細胞骨格の再配置や細胞移動に関与する熱ショックタンパク質 HSP27 などの下流ターゲットのリン酸化を引き起こします。
MSK1/2 (マイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ 1/2): p38 MAPK による MSK1/2 のリン酸化は、炎症や免疫反応に関与する特定の転写因子の活性化に寄与します。
調節タンパク質:
MK2 (MAPK 活性化タンパク質キナーゼ 2): p38 MAPK は MK2 をリン酸化して活性化し、mRNA の安定性と翻訳を調整して、炎症や細胞周期の調節に関与する遺伝子の発現に影響を及ぼします。
HSP27 (ヒートショックタンパク質 27): p38 MAPK による HSP27 のリン酸化によりシャペロン活性が促進され、細胞をストレス誘発性の損傷から保護します。
その他の下流ターゲット:
p38 MAPK は、細胞の移動、接着、生存など、特定の細胞応答に寄与するさまざまな細胞骨格タンパク質、シグナル伝達タンパク質、イオンチャネル、その他の因子もリン酸化します。
これらのターゲットのリン酸化により、p38 MAPK 経路によって媒介される多様な細胞応答が調整され、細胞が環境の変化に適応し、ストレスや炎症刺激に適切に反応できるようになります。
p38 MAPK シグナル伝達の調節
p38 MAPK シグナル伝達経路は、適切な細胞応答を確保し、過剰な活性化を防ぐために厳密に調節されています。MKP-1 (MAPK ホスファターゼ-1) などの特定のタンパク質ホスファターゼは、p38 MAPK を脱リン酸化して不活性化し、負のフィードバック調節を提供します。さらに、サイトカインシグナル伝達抑制因子 (SOCS) や TRAF 相互作用タンパク質 (TRIP) などの MAPKKK 阻害剤は、MAPKKK を阻害することで負の調節因子として機能します。JIP (JNK 相互作用タンパク質) などの足場タンパク質は、p38 MAPK 経路のコンポーネントを隔離し、それらの相互作用と活動を制限できます。さらに、p38 MAPK 経路は、クロスリン酸化と調節フィードバック ループを介して、ERK 経路や JNK 経路などの他のシグナル伝達経路と相互作用し、細胞応答を微調整します。
p38 の機能と細胞応答
p38 MAPK 経路は、さまざまな細胞応答において極めて重要な役割を果たします。炎症誘発性サイトカイン (TNF-α、IL-1β、IL-6 など) とケモカインの産生を制御し、免疫応答と炎症に寄与します。さらに、マクロファージや樹状細胞などの免疫細胞の活性化にも関与しています。酸化ストレス、熱ショック、浸透圧ストレス、DNA 損傷などのストレス要因に反応して、p38 MAPK はストレス誘発性アポトーシスまたは細胞周期停止を仲介することで、細胞の適応を助けます。サイクリンとサイクリン依存性キナーゼ (CDK) の活性を調整することで細胞周期に影響を与え、細胞の状況に応じて細胞周期停止または進行を促進します。p38 MAPK 経路は、骨芽細胞や脂肪細胞の分化などの細胞分化プロセスの制御に関与しています。また、細胞の種類と状況に応じて、アポトーシス促進効果または生存促進効果のいずれかを媒介することもできます。
腫瘍抑制因子としての p38 MAPK
p38 MAPK は、ストレス反応や炎症におけるよく知られた役割に加えて、特定の状況では腫瘍抑制因子としても認識されています。マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) ファミリーのメンバーである p38 は、細胞の成長、分化、アポトーシスの調節において重要な役割を果たします。これらのプロセスの調節不全は、がんの発生と進行に寄与する可能性があります。
いくつかの証拠が、p38 MAPK の腫瘍抑制機能を支持しています。p38 の活性化は、細胞周期の停止を誘発し、細胞増殖を抑制して、がん細胞の制御不能な増殖を防ぐことが示されています。さらに、p38 の活性化は、さまざまなストレス信号に反応してアポトーシスを誘発し、損傷した細胞や悪性の可能性のある細胞を排除するメカニズムを提供します。
さらに、p38 MAPK は、転移中の細胞の移動と浸潤に影響を与えるプロセスである上皮間葉転換 (EMT) の調節に関与しています。 p38 の活性化は EMT を抑制し、がん細胞が拡散して周囲の組織に侵入する能力を低下させることがわかっています。
さらに、p38 MAPK は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子の産生を調節することで、腫瘍の微小環境を調整できます。これは免疫反応と血管新生に影響を及ぼし、腫瘍の成長と転移に影響を及ぼす可能性があります。
p38 MAPK による細胞死の調節
p38 MAPK 経路は、細胞運命の制御、特にストレス誘発性細胞死に対する細胞応答の調整において重要な役割を果たします。細胞を亜ヒ酸ナトリウムで処理すると、p38 MAPK が活性化され、ストレスに対する細胞応答におけるその重要な役割が明らかになります。この調節の重要な側面の 1 つは、フォークヘッド転写因子 FOXO3a の活性化です。活性化された p38 MAPK は FOXO3a の活性化を引き起こし、次にプロアポトーシス タンパク質 BimEL をアップレギュレーションします。さらに、p38 MAPK は亜ヒ酸処理に反応して BimEL を直接リン酸化して細胞死を引き起こすことが示されています。これらの発見は、プロアポトーシス タンパク質 Bim の調節における p38 MAPK の役割と、ストレス誘発性細胞死に対する細胞応答におけるその重要性を強調しています。
p38 MAPK と Ras および JNK との相互作用
p38 MAPK シグナル伝達経路は単独で機能するのではなく、細胞外シグナル調節キナーゼ 1 および 2 (ERK1/2) や c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) などの他の重要なシグナル伝達経路と相互作用し、Ras GTPase 活性化とともに、さまざまな刺激に対する細胞応答を微調整します。
新たな証拠は、ERK1/2、JNK、および p38 MAPK 経路間の広範なクロストークと機能的接続を示唆しています。これらの相互作用は、フィードバック ループ、共有された上流活性化因子、および下流ターゲットの協調制御など、複数のレベルで発生する可能性があります。たとえば、p38 MAPK 経路と JNK 経路は、特定のストレス要因に応答して細胞のアポトーシスを促進するために連携することがよくありますが、ERK1/2 シグナル伝達は、これらの応答を相殺するために抗アポトーシス効果を発揮する場合があります。さらに、さまざまな細胞刺激がこれらの MAPK 経路の活性化を差別的に制御し、異なる細胞結果をもたらしたり、細胞運命の決定に影響を与えたりします。
ERK1/2 経路
ERK1/2 経路は Ras-Raf-MEK-ERK 経路とも呼ばれ、成長因子や分裂促進シグナルに反応して細胞の増殖、分化、生存を媒介する重要な役割を果たします。経路の活性化には小さな GTPase Ras が関与し、これがリン酸化カスケードを引き起こし、セリン/スレオニンキナーゼ Raf と二重特異性キナーゼ MEK1/2 の活性化につながります。その後、ERK1/2 はリン酸化されて核に移行し、そこで遺伝子発現を調節し、さまざまな細胞プロセスに影響を与えます。ERK1/2 経路は p38 MAPK 経路とクロストークし、特定の刺激に対する全体的な細胞応答を調整します。
JNK 経路
c-Jun N 末端キナーゼ (JNK) は、ストレス活性化タンパク質キナーゼ (SAPK) とも呼ばれ、環境ストレス因子、炎症性サイトカイン、紫外線に反応します。JNK の活性化には、MEKK1/4/7 などの MAPK キナーゼキナーゼ (MAPKKK) によって媒介されるリン酸化カスケードが関与し、MAPK キナーゼ (MAPKK)、MKK4/7 の活性化につながります。活性化されると、JNK は核に移行し、そこで転写因子の活性を制御し、アポトーシス、炎症、細胞生存に関与する遺伝子の発現に影響を与えます。
JNK 経路は p38 MAPK 経路と相互作用し、ストレス条件に対する細胞応答を調節します。JNK は p38 MAPK とともに、さまざまな細胞ストレスに反応して Bax をリン酸化することがわかっており、Bax の活性化とミトコンドリアへの移行を引き起こし、アポトーシスを引き起こします。さらに、JNK1/2 MAPK は Bcl-2 および Bcl-XL のリン酸化に関与していると考えられていますが、このプロセスにおけるその正確な役割については議論が続いています。さらに、JNK1/2 MAPK は紫外線照射時に BH3 のみのタンパク質である Bim および Bmf をリン酸化して、特定の細胞複合体から放出されることにより細胞死の経路を引き起こします。
AP-1 転写因子複合体
JNK MAPK アイソフォーム (JNK1 および JNK2) は c-Jun、JunB、JunD、および ATF2 をリン酸化して、AP-1 転写因子複合体を形成します。AP-1 は、細胞周期の進行、細胞の生存、およびアポトーシスに関与する遺伝子を制御します。JNK による AP-1 の活性化は、さまざまな刺激に対する細胞応答に影響を及ぼし、細胞の運命決定、増殖、および生存に重要な役割を果たします。この経路の調節不全は、がんなどの疾患に寄与する可能性があるため、潜在的な治療ターゲットの重要な研究分野となっています。
Ras GTPase の活性化
Ras GTPase は、ERK1/2 および JNK 経路、ならびに p38 MAPK 経路の上流調節因子です。細胞外刺激によって活性化されると、Ras タンパク質は不活性な GDP 結合状態から活性な GTP 結合状態に切り替わります。その後、活性 Ras は Raf キナーゼ (A-Raf、B-Raf、および Raf-1) を含むさまざまな下流エフェクターを活性化し、MAPK シグナル伝達カスケードを開始します。Raf キナーゼは、3 段階のリン酸化活性化カスケードの頂点キナーゼとして機能し、MEK1 および MEK2 をリン酸化して活性化します。その後、MEK1/2 は ERK1/2 をリン酸化して活性化し、細胞の増殖、分化、および生存を含むさまざまな細胞プロセスの調節につながります。 Ras を介したシグナル伝達は、細胞応答の調整と p38 MAPK シグナル伝達との統合において重要な役割を果たします。
B-Raf V600E 変異
B-Raf V600E 変異は、B-Raf タンパク質の恒常活性型をもたらします。この変異は、ERK1/2 依存性のプロアポトーシス タンパク質 Bim のリン酸化を通じて化学療法耐性を可能にします。恒常活性 B-Raf V600E は、ERK1/2 経路の継続的な活性化につながり、次に Bim をリン酸化して、ユビキチン媒介分解の対象にします。その結果、細胞ストレスに反応してアポトーシスを起こす細胞の能力が妨げられ、細胞の生存率が向上します。
さらに、B-Raf V600E によって活性化された ERK1/2 経路は、Bad もリン酸化して、14-3-3 タンパク質からの Bad の放出を防ぎます。このイベントにより、細胞死活性化に必要な閾値が増加します。その結果、B-Raf V600E を介したシグナル伝達の調節不全により細胞の生存と増殖が促進され、がんの発生と進行に影響を及ぼす可能性があります。
B-Raf V600E 変異は、黒色腫などのさまざまながんによく見られ、制御不能な細胞増殖を促進し、アポトーシスを阻害することで腫瘍形成に重要な役割を果たします。この変異が細胞シグナル伝達経路に与える影響を理解することは、がん治療の標的療法の開発に不可欠です。
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 | ヒト MAPKAPK2 (MAP キナーゼ活性化タンパク質キナーゼ 2) ELISA キット (HUFI03506) ELISA タイプ サンドイッチ 感度 0.094ng/ml 範囲 0.156-10ng/ml |
31st Dec 2024
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