インスリンシグナル伝達とRTK:概要

インスリンシグナル伝達と受容体チロシンキナーゼ(RTK)のクイックガイド

インスリンシグナル伝達

インスリンシグナル伝達経路は、インスリンが細胞表面の受容体に結合するときに起こる一連の段階である。 これにより、さまざまなタンパク質が活性化され、それがさまざまな代謝プロセスを開始します。

インスリンシグナル伝達経路は、大きく3つの段階に分けられる

インスリンシグナル伝達とRTK

インスリンシグナル伝達と受容体チロシンキナーゼ(RTK)のクイックガイド

Insulin signaling pathway

インスリンシグナル伝達

インスリンシグナル伝達経路は、インスリンが細胞表面の受容体に結合するときに起こる一連の段階である。 これにより、さまざまなタンパク質が活性化され、それがさまざまな代謝プロセスを開始します。

インスリンシグナル伝達経路は、大きく3つの段階に分けられる

  1. 受容体活性化
  2. ダウンストリーム信号変換
  3. 標的遺伝子発現

インスリン受容体は、ジスルフィド結合した2つのαサブユニットと2つのβサブユニットからなるヘテロテトラマー複合体である。 インスリン分子は細胞外αサブユニットに結合し、βサブユニットの細胞内チロシンキナーゼドメインを活性化する。

インスリンは、ベータ細胞によって生成されるペプチドホルモンである 膵臓 それは人間の代謝を調節する。 インスリンはその受容体に結合し、活性化ループの三リン酸化を引き起こします。 その後、キナーゼは受容体のキナーゼドメイン外でチロシンアミノ酸をリン酸化し、SH2(src-homology 2)ドメインまたはPTB(phosphotyrosine-binding)ドメインとシグナルタンパク質パートナーの結合部位を生成する。 インスリン受容体は、IRS(Insulin receptor substrate)と呼ばれる大きなドッキングタンパク質のリン酸化された並列膜領域残基と相互作用し、アダプタSh2(Srchomology 2 domain含有)と相互作用する。 このタンパク質は、受容体複合体の一部であるSHC(srchomology domain containing)やGrb-14(growth factor receptor bound)などの他のタンパク質と結合して活性化する。 これに続いて、Ras/MAPキナーゼ経路とPI-キナーゼ経路の2つの経路が活性化されます。

受容体チロシンキナーゼ (RTKs)

インスリン受容体は、インスリンホルモンによって活性化されるチロシンキナーゼ受容体(RTK)である。 インスリンRTK経路は、グルコース取り込み、膜電位、タンパク質チロシンリン酸化および糖分解などのインスリンに対する細胞反応を調節する。 経路の最初のステップは、インスリン受容体にインスリンを結合することによって活性化されます。 第二段階は、タンパク質上のセリンとトレオニン残基をリン酸化し、細胞内イベントのカスケードを開始するチロシンキナーゼ活性で始まる。 その後、このカスケードは遺伝子発現、タンパク質合成および細胞成長につながります。

RTK pathway

受容体チロシンキナーゼ(RTK)経路

RTKsの構造は、細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ヘリックスおよび細胞内領域で構成されており、この領域にはチロシンキナーゼドメイン(TKD)とカルボキシル末端尾が含まれています。 RTKはインスリンシグナル伝達に重要な役割を果たすが、これはインスリンがブドウ糖やその他の栄養素の代謝を調節する過程である

RTKには、主に4種類のタイプがあります:インスリン受容体、IGF-I受容体(インスリン様成長因子Iレセプター)、PDGF受容体(血小板由来成長因子レセプター)、EGFR受容体(上皮成長因子レセプター)。 これらの受容体は、増殖、分化、生存など細胞機能のさまざまな側面を調節するのに重要な役割を果たします。 インスリン受容体は最もよく研究されたRTKであり、がんの進行において役割を果たすことが示されています。

RAS/MAPK-ERK シグナリング パス

Ras/MAPキナーゼ経路は、インスリンシグナル経路によって活性化されます。 Ras/MAPキナーゼ経路は、Grb-14の活性を通じて受容体から細胞核に信号を伝達し、Rafと呼ばれるタンパク質の活性化を担当する。 Rafはその後、MEKとERKと呼ばれる2つのタンパク質を活性化させ、核に入って多様な転写因子をリン酸化し、代謝を調節する遺伝子の遺伝子発現を活性化する。 MEKは、MAPキナーゼと呼ばれるタンパク質を活性化します。 MAPキナーゼ(MAPK)経路は、細胞の成長と生存を制御するのに重要な役割を果たします。

PI3K信号経路

PI-キナーゼ経路はインスリンシグナル経路によって活性化されます。 PI-キナーゼ経路は、PI-キナーゼと呼ばれるタンパク質の活性化に関与し、受容体から細胞内部へ信号を伝達します。 その後、このタンパク質は、ブドウ糖代謝を調節するPKB(プロテインキナーゼB)とPDK-I(ホスホイノシチド依存性キナーゼI)を含む他のタンパク質をリン酸化する。 これらのタンパク質のリン酸化は、その活性化をもたらし、様々な調節につながる 新陳代謝

活性化されると、PKBとPDK-IはGLUT-IV(グルコース輸送体IV)と細胞膜の融合を促進する。 GLUT-IVはブドウ糖を細胞内に送り、血糖値を調節するGS(グルカゴン受容体)を作る。 これにより、グルコースが細胞内に入り、エネルギーとして使用されます。

インスリンシグナル伝達の陰性調節因子

インスリンシグナル伝達の陰性調節因子として作用するタンパク質はいくつかあります。 これらのタンパク質は、受容体があまりにも強く活性化され、過剰な細胞増殖を引き起こすのを防ぐのに役立ちます。 インスリンシグナル伝達の最もよく研究されている陰性調節因子には、PTEN(ホスファターゼとテンシンホモログ)、FOXO(フォークヘッドボックスO)およびSREP-lc(ステロール調節要素結合タンパク質-lc)がある。

PTENは、受容体を脱リン酸化し、不活性化につながる脂質およびタンパク質チロシンホスファターゼである。 PTEN は 腫瘍抑制剤 この遺伝子の突然変異は、さまざまな種類のがんと関連しています。

FOXOは新陳代謝と細胞成長に関与する遺伝子の発現を調節する転写因子であり、FOXOはPKBの活性化を遮断してインスリンシグナル伝達を抑制することが分かった。

SREP-lcはコレステロールと他の脂質の合成を調節する転写因子であり、SREBP-lcはPKB活性を阻害してインスリン抵抗性を促進することが示されています。

アテローム性動脈硬化におけるインスリンシグナル伝達の役割

アテローム性動脈硬化症 は複雑な病理学的過程であり、血管細胞、免疫細胞、代謝細胞を含む様々な細胞が関与しています。 インスリン受容体を介したインスリンシグナル伝達は、血管細胞および血管拡張と弛緩において重要な役割を果たします。

高インスリン血症が糖尿病のアテローム性動脈硬化症の発症と関連していることを示す証拠が増えています。 これは、健康な人へのインスリン注入が血管拡張を引き起こし、末梢組織への血流を改善するという人間の研究によって裏付けられています。 これらの効果は、インスリン抵抗性および2型糖尿病を有する人において減衰されます。

受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKIs)スニチニブ、ラパティニブおよびゲフィチニブはすべて、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおける病変の大きさを減少させ、泡状細胞形成を抑制することが示されています。

がんにおけるインスリンシグナル伝達の役割

受容体チロシンキナーゼが開発に関与しているという証拠が増えています 。 証拠は、インスリン受容体が癌細胞、特に癌細胞の受容体で過剰発現していることを示唆しています 乳がん。 インスリン受容体発現の増加は、乳がんにおける生存期間の短縮と関連しています。 インスリン受容体は、糖尿病マウスによって生成される乳房腫瘍でしばしば過剰発現され、高度にリン酸化されます。

受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKIs)のスニチニブ、ラパティニブ、ゲフィチニブはすべて、さまざまなタイプのがん細胞における腫瘍サイズを減少させ、細胞増殖を抑制することが示されています。

Written by Sean Mac Fhearraigh

Seán Mac Fhearraigh PhD is a co-founder of Assay Genie. Seán carried out his undergraduate degree in Genetics at Trinity College Dublin, followed by a PhD at University College Dublin. He carried out a post-doc at the Department of Genetics, University of Cambridge. Seán is now Chief Technical Officer at Assay Genie.

23rd Feb 2022 Sean Mac Fhearraigh PhD

その他のリソース



2nd Jul 2023 Seán Mac Fhearraigh PhD

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