p53 タンパク質: 腫瘍抑制タンパク質
p53 は、染色体 17 上の TP53 遺伝子によってコードされており、腫瘍形成を防ぐ基本的なタンパク質です。 DNA損傷やストレスに対する細胞の反応を調整し、細胞分裂を極めて重要に管理します。 p53 は、細胞周期制御、DNA 修復、アポトーシス、老化などのさまざまなメカニズムを活性化することにより、細胞の完全性を維持し、癌の増殖を防ぎます。
重要なポイント:
TP53 遺伝子によってコードされる p53 は、細胞分裂の制御とがんの予防に重要なタンパク質です。
細胞周期、DNA修復、アポトーシスを制御することでDNA損傷やストレスに反応します。
p53 の構造にはさまざまなドメインが含まれており、それぞれが特定の機能を持っています。
p53 活性の調節不全は、多くの場合、突然変異によるもので、がんの発生に関連しています。
p53 レベルのモニタリングは、腫瘍における p53 の役割を理解して標的とするために、がん研究において不可欠です。
p53って何ですか？
p53 タンパク質の構造
p53 タンパク質は、それぞれ 393 アミノ酸の 4 つの鎖で構成され、活性四量体を形成しています。これは、特定の機能を持ついくつかの異なるドメインで構成されます。
N ターミナル トランザクションアクティベーション ドメイン I (TADI) および N ターミナル トランスアクティベーション ドメイン II (TADII):
p53 の N 末端に位置するこのタンパク質は、TADI と TADII という 2 つのトランス活性化ドメインを持っています。これらのドメインは遺伝子転写の活性化に関与します。 TADI および TADII は、さまざまな転写共活性化因子および一般的な転写機構と相互作用することにより、細胞周期制御、DNA 修復、アポトーシスなどの重要な細胞プロセスに関与する標的遺伝子の発現を開始します。
プロリンリッチドメイン (PRD): プロリンリッチドメインはタンパク質間相互作用に関与しています。これにより、p53 が他の転写因子、コアクチベーター、コリプレッサーと相互作用できるようになり、その転写活性が調節されます。
中央 DNA 結合ドメイン (DBD): 中央 DNA 結合ドメインは、p53 の最もよく知られ、高度に保存されている領域です。これは、p53 応答エレメント (p53RE) として知られる特定の DNA 配列の認識と結合を担う配列特異的 DNA 結合ドメイン (DBD) で構成されています。 p53 の p53RE への結合は、標的遺伝子の転写を調節します。
四量体化ドメイン (TD): 四量体化ドメインにより、p53 はタンパク質の活性型である安定した四量体を形成できます。これは、p53 の適切なフォールディングと安定性に重要であり、他の p53 分子とのタンパク質間相互作用の媒介に関与しています。
C 末端調節ドメイン (CTD): C 末端調節ドメインには、p53 の安定性、細胞内局在、およびタンパク質間相互作用の調節に役割を果たす複数の機能的サブドメインが含まれています。この領域には、核輸出シグナル (NES)、核局在シグナル (NLS)、リン酸化やアセチル化などの翻訳後修飾部位が含まれます。
オリゴマー化ドメイン (OD): オリゴマー化ドメインは、p53 の高次オリゴマー複合体の形成に関与します。これは、p53 モノマー間の相互作用を促進することにより、p53 の安定性と DNA 結合活性において重要な役割を果たします。
これらのドメインは連携して p53 タンパク質にさまざまな機能を与え、p53 タンパク質がストレス、DNA 損傷、および発癌シグナルに対する細胞応答の中心的な調節因子として機能できるようにします。
p53 シグナル伝達経路
p53 シグナル伝達経路は、細胞ストレスまたは DNA 損傷に応答して活性化されます。 p53 は、活性化されると転写因子として機能し、さまざまな標的遺伝子の発現を制御します。これらの標的遺伝子は、細胞周期停止、DNA 修復、アポトーシス、老化などのさまざまな細胞プロセスに関与しています。これらのプロセスを調整することにより、p53 はゲノムの安定性を維持し、癌性腫瘍の形成を防ぎます。 p53 によって調節される特定の標的遺伝子は、細胞ストレスの状況や種類に応じて異なります。ただし、いくつかの主要な標的遺伝子には、細胞周期制御 (例: CDKN1A/p21)、DNA 修復 (例: GADD45、PUMA)、アポトーシス (例: BAX、PUMA)、および老化関連因子 (例: p16INK4a) に関与する遺伝子が含まれます。 。
p53 シグナル伝達経路はストレスシグナルによって活性化され、その阻害剤である MDM2 からの p53 の放出を引き起こす可能性があります。 p53 が放出されると、DNA に結合し、細胞周期の停止またはアポトーシスを引き起こす遺伝子の転写を促進します。細胞周期の停止により、損傷を受けた細胞は複製する前にDNAを修復できますが、アポトーシスは、損傷を受けた細胞が複製して変異を広めるのを防ぐプログラムされた細胞死のプロセスです。
p53 は、細胞が分裂を停止し、永久的な成長停止状態に入るプロセスである老化の重要な制御因子です。老化細胞は、老化の過程と加齢に関連した病気の発症において重要な役割を果たしていると考えられています。
p53 は細胞増殖の制御にも関与しています。ストレスシグナルに応答して、p53 は細胞周期停止またはアポトーシスを誘導することができます。しかし、通常の条件下では、p53 は実際には老化を阻害することで細胞増殖を促進します。これにより、細胞は成長シグナルに応じて分裂と増殖を続けることができます。
p53の規定
p53 タンパク質は、適切な細胞機能を維持するために厳密に制御されています。これは、p53 の転写活性を阻害し、その分解を促進する MDM2 (mouse double minutes 2) によって負に制御されます。しかし、細胞ストレスや DNA 損傷に応答して、シグナルによって p53 と MDM2 の相互作用が破壊され、p53 の安定化と活性化が引き起こされます。リン酸化、アセチル化、メチル化などのさまざまな翻訳後修飾は、その安定性、DNA 結合親和性、共調節因子との相互作用、および標的遺伝子の特異性に影響を及ぼし、p53 活性をさらに調節します。 ATM（毛細血管拡張性失調症変異）、ATR（毛細血管拡張性失調症およびRad3関連）、p14ARF（代替リーディングフレーム）などの他のタンパク質や経路も、細胞ストレスシグナルを感知してp53を活性化または安定化することにより、p53制御に寄与します。
p53 標的遺伝子
p53 によって調節される特定の遺伝子は、細胞ストレスの状況や種類に応じて異なります。ただし、p53 によって一般的に制御される重要な標的遺伝子がいくつかあります。これらには次のものが含まれます。
CDKN1A/p21: この遺伝子は細胞周期の制御に関与しており、細胞増殖の調節因子として機能します。 p53 の活性化は CDKN1A/p21 の上方制御を引き起こし、細胞周期の停止を引き起こす可能性があります。
GADD45: この遺伝子は DNA 修復に役割を果たし、DNA 損傷に応答して p53 によって活性化されます。 GADD45 は DNA 損傷の修復を助け、ゲノムの安定性を維持します。
BAX: p53 は、アポトーシスに関与する遺伝子である BAX の発現を誘導できます。 BAX はプログラムされた細胞死を促進し、重度の DNA 損傷のある細胞を除去します。
PUMA: アポトーシスに関与する別の遺伝子である PUMA (アポトーシスの p53 上方制御モジュレーター) は、p53 によって制御され、DNA 損傷に応答して細胞死を促進します。
p16INK4a: この遺伝子は、永久的な成長停止状態である老化に関連しています。 p53 は p16INK4a の発現を調節し、細胞老化に寄与します。
p53 タンパク質は、ストレスシグナルに応答してこれらの遺伝子の発現を制御します。通常の条件下では、p53 レベルは低く、これらの遺伝子の発現レベルも低くなります。ただし、DNA が損傷したり、その他のストレス信号が存在すると、p53 レベルが増加し、これらの遺伝子の発現が増加します。これらの遺伝子によってコードされたタンパク質は、ストレスに対する細胞の応答を仲介します。これは、細胞周期の停止、DNA 修復、またはアポトーシスを引き起こす可能性があります。
p53はどのように測定されますか?
p53 タンパク質レベルの定量化は、がんの研究および診断におけるさまざまな技術を使用して行われます。細胞ベースの ELISA、ウェスタンブロッティング、免疫蛍光、および免疫組織化学は、細胞内の総 p53 タンパク質レベルを測定したり、特定の細胞タイプまたはアポトーシスを起こしている細胞の p53 タンパク質を検出したりするために一般的に使用されます。イムノアッセイである ELISA を使用すると、総タンパク質とリン酸化タンパク質の両方を含む p53 タンパク質レベルの定量化が可能になります。これらの確立された方法は、p53 の発現、翻訳後修飾、および他の分子との相互作用についての洞察を提供します。標準化された信頼性の高い p53 測定には、特定のキットや市販のアッセイも広く使用されています。 |  |
p53関連キット
 | ヒト PUMA / BBC3 / P53 アップレギュレートされたアポトーシス モジュレーター ELISA キット ELISA型サンドイッチ 感度 0.094ng/ml 範囲 0.156～10ng/ml |
 |
 |
p53 とがん
p53 をコードする TP53 遺伝子の変異は、さまざまな種類の癌で一般的に観察されます。これらの変異は、p53 の腫瘍抑制因子機能の喪失または変化をもたらし、重要な細胞プロセスの破壊を引き起こし、腫瘍形成を促進します。変異型 p53 タンパク質は機能の獲得を示し、腫瘍の増殖、浸潤、転移に寄与する新たな発癌特性を獲得することがよくあります。さらに、p53 変異は予後不良と従来のがん治療に対する耐性に関連しています。さまざまな種類のがんにおける p53 変異の影響を理解することは、異常な p53 シグナル伝達に特に対処し、正常な細胞機能を回復してがんと効果的に闘う標的療法を開発するために重要です。
p53 は、がんの予防に重要な役割を果たす重要な腫瘍抑制タンパク質です。 DNA損傷に対する反応を開始することでゲノムを保護します。活性化されると、p53 は細胞周期の停止を促進して DNA 修復を可能にするか、損傷が修復不可能な場合にはアポトーシスを誘導します。 p53 遺伝子の変異はさまざまながんでよく見られ、p53 の機能不全につながります。変異型 p53 タンパク質は、野生型 p53 または他の腫瘍抑制因子の機能に干渉し、腫瘍の発生と進行に寄与する可能性があります。
p53 の機能不全は、腫瘍抑制に関与する重要な細胞プロセスを破壊します。それは血管新生、腫瘍に栄養を供給する血管の形成、および細胞代謝に影響を及ぼし、解糖と酸化的リン酸化の間のバランスに影響を与えます。したがって、p53 変異は、癌患者の予後不良、治療抵抗性、および腫瘍再発率の増加と関連しています。しかし、変異体 p53 を標的とすることは、治療介入の可能性を秘めています。
20th Nov 2024
Recent Posts
-
-
タウタンパク質とタウオパチーに関するガイド
ニューロンの健康におけるタウタンパク質の重要な役割と神経変性疾患におけるタウタンパク質の影響を探り、その機能と機能不全の背後にある複雑さを明らかにします。重要なポイント:タ …20th Nov 2024 -
p53 タンパク質: 腫瘍抑制タンパク質
p53 は、染色体 17 上の TP53 遺伝子によってコードされており、腫瘍形成を防ぐ基本的なタンパク質です。 DNA損傷やストレスに対する細胞の反応を調整し、細胞分裂を …20th Nov 2024