神経免疫学：中枢神経系の免疫システム
神経免疫学とは?
神経免疫学は、中枢神経系 (CNS) と免疫系の間の複雑で双方向の相互作用を調査する学際的な科学分野です。この分野では、かつては分離されていたこれらのシステムの機能と動作を制御する調節的影響と相互作用を厳密に研究します。
CNS の免疫細胞
CNS は、かつて考えられていたように孤立した免疫特権を持つ存在ではありません。新たな研究では、CNS と免疫システムの間に、さまざまな免疫細胞とそのエフェクター機能が関与する動的で複雑な相互作用が存在することが明らかになっています。これらの免疫細胞の役割とそれらが生成するサイトカインを理解することは、神経免疫学の複雑さを解明する上で重要です。
免疫細胞の CNS への出入りの経路:
以前は、CNS にはリンパ管がなく、免疫特権を持つと考えられていました。しかし、最近の発見により、この概念は覆されました。硬膜洞にはリンパ管があり、脳脊髄液 (CSF) 由来の免疫細胞と液を運んでいることがわかっています。さらに、虚血性脳卒中などの状態では、免疫細胞が CNS に入るための代替経路が観察されています。炎症誘発性の gdT 細胞はインターロイキン 17 (IL-17) を分泌し、軟髄膜から虚血脳に侵入することが分かっています。一方、好中球は脳卒中後の血液脳関門 (BBB) の破れから動員されます。免疫細胞の侵入経路は、浸潤細胞の抗炎症状態によって影響を受けるようです。脳卒中や脊髄損傷などの特定の状況では、有益な単球が脈絡叢から動員されるからです。
組織常在マクロファージと 2 型自然リンパ球:
恒常性および疾患中に CNS に浸潤する免疫細胞に加えて、CNS には、ミクログリア、血管周囲マクロファージ、髄膜マクロファージなど、さまざまな組織常在マクロファージが存在します。これらの特殊なマクロファージは、胚発生中に卵黄嚢から発生し、CNS 免疫監視および組織恒常性において極めて重要な役割を果たします。
さらに、髄膜腔には 2 型自然リンパ球 (ILC2) の集団が含まれていることがわかっています。これらの ILC2 は、損傷後に IL-33 依存的に 2 型サイトカインを産生することで、組織修復を媒介する上での重要性を実証しています。このような発見は、CNS 内の免疫特権という従来の概念に疑問を投げかけ、免疫細胞が CNS 実質とその境界に存在し、自然免疫応答と適応免疫応答の両方に関与していることを示しています。この免疫特権は、炎症状態の際に損なわれやすくなります。
CNS における免疫細胞のエフェクター機能:
免疫細胞が CNS にアクセスすると、エフェクター機能を発揮して神経免疫応答に影響を及ぼします。常在マクロファージであるミクログリアは、CNS 内の主要な免疫監視役として機能し、微小環境を監視して変化に迅速に対応します。遭遇するシグナルに応じて、神経保護的または炎症誘発性の表現型のいずれかを採用できます。
活性化されると、免疫細胞は免疫応答に不可欠なシグナル伝達分子であるサイトカインを分泌します。インターロイキン (IL-6、IL-1β など)、インターフェロン (IFN-γ など)、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) などのサイトカインは、CNS 内の免疫応答の調節に重要な役割を果たします。これらのサイトカインは、炎症や組織損傷を促進するか、組織の修復と炎症の解消に寄与します。炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスは、CNS 免疫反応の結果を決定する上で非常に重要です。
血液脳関門と神経免疫学
血液脳関門 (BBB) は、循環系と CNS の間の特殊な半透性インターフェースです。密閉された内皮細胞、周皮細胞、星状細胞足突起で構成される BBB は、血流から脳への物質の通過を制限し、脳を潜在的な有害物質から保護します。
神経免疫学の文脈では、BBB は CNS 内の免疫反応の調節において極めて重要な役割を果たします。BBB は、適切な脳機能に必要な必須栄養素と分子の進入を選択的に許可しながら、全身循環からの病原体、毒素、免疫細胞の流入を防ぎます。この厳密に制御されたバリアは、CNS の免疫特権の維持に積極的に貢献しています。
その保護機能にもかかわらず、BBB はさまざまな神経炎症状態で損なわれる可能性があります。 CNS の損傷、感染症、または自己免疫疾患に反応して、免疫細胞が BBB を突破して CNS に浸潤し、神経炎症やさらなる組織損傷を引き起こす可能性があります。
神経免疫系と炎症
神経炎症は神経免疫系と複雑に関連し、CNS 疾患において重要な役割を果たします。CNS が脅威や傷害に遭遇すると、ミクログリアやアストロサイトなどの常在免疫細胞の活性化、損なわれた血液脳関門を介した末梢免疫細胞の浸潤を伴う免疫反応が誘発されます。活性化された免疫細胞によって放出される炎症誘発性サイトカインは、さらなる免疫細胞の動員を促進し、炎症反応を強めます。
炎症は組織修復と病原体除去の保護メカニズムとして機能しますが、制御されていない炎症や慢性炎症は有害な影響を招き、神経組織を損傷し、脱髄や神経変性を引き起こします。多発性硬化症 (MS) は神経炎症の典型例であり、CNS 反応性 T 細胞とミエリンおよび軸索タンパク質を標的とする自己抗体によって引き起こされ、慢性炎症と脱髄を引き起こします。しかし、炎症は微妙なプロセスであり、特殊な免疫細胞サブセットと抗炎症シグナルも免疫反応を調節し、組織の修復と再生を促進します。
疾患における神経免疫システム
中枢神経系と免疫システムの境界があいまいになっているということは、一方のシステムに影響を与える疾患がもう一方のシステムにも必然的に影響を及ぼすことを意味します。感染症などの全身免疫に影響を与える疾患や、MS などの自己免疫疾患も、神経ネットワークや認知機能の物理的損傷など、中枢神経系機能に重大な影響を与える可能性があります。これは主に、末梢からの骨髄細胞とリンパ球細胞の両方が中枢神経系に浸潤する結果として神経炎症が広がることによって発生します。
神経免疫システムと MS
MS は、自己抗原、特に中枢神経系のミエリンタンパク質に対する免疫反応の調節不全から生じます。極めて重要なイベントは、中枢神経系反応性 T 細胞の活性化です。このプロセスは末梢で始まり、自己反応性 T 細胞は抗原提示細胞 (APC) によって提示されるミエリン抗原に対して準備されます。末梢の寛容メカニズムを逃れて、これらの活性化された T 細胞は中枢神経系に浸潤し、BBB を突破します。
CNS 内では、これらの CNS 反応性 T 細胞が常在 APC によって提示されるミエリン抗原を認識して相互作用し、炎症と脱髄の進行に寄与します。インターロイキン 17 (IL-17) やインターフェロン ガンマ (IFN-γ) などの炎症誘発性サイトカインの分泌により、免疫反応が増幅され、マクロファージや B 細胞などの他の免疫細胞が動員されます。マクロファージは活性化されてミエリンを貪食し、MS に見られる特徴的な脱髄と軸索損傷を引き起こします。
CNS 内での炎症と組織損傷の自己永続的なサイクルは、MS 病変の形成と、罹患した個人の神経学的欠損の発現に至ります。
神経免疫系とアルツハイマー病
進行性神経変性疾患であるアルツハイマー病 (AD) では、神経免疫系と CNS の複雑な相互作用が関与しています。炎症は AD の発症に重要な役割を果たしており、ミクログリアなどの常在免疫細胞と末梢からの浸潤免疫細胞の両方が神経炎症反応に寄与しています。
AD では、脳のミクログリアが活性化され、インターロイキン 1 ベータ (IL-1β) や腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) などの炎症誘発性サイトカインが放出され、神経炎症が悪化します。脳内の慢性炎症は、アミロイド ベータ プラークの蓄積や神経原線維変化の形成につながる可能性があり、これは AD 病理の特徴です。
さらに、AD における免疫反応には適応免疫系も関与している可能性があり、T 細胞と B 細胞が脳に浸潤して神経炎症に寄与している証拠があります。アルツハイマー病における免疫系と中枢神経系の複雑な相互作用は、炎症反応を調節し、病気の進行を遅らせることを目的とした、免疫調節療法が有望な治療手段としての可能性を強調しています。
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