インスリンシグナル伝達とRTK: 概要

代謝を調節し、がんやアテローム性動脈硬化などの疾患に影響を与える上で極めて重要な、インスリンシグナル伝達と受容体チロシンキナーゼ(RTK)の複雑な世界を探索してください。


重要なポイント:


インスリンシグナル伝達には、受容体の活性化、シグナル伝達、および遺伝子発現が関与します。
受容体チロシンキナーゼ (RTK) の一種であるインスリン受容体は、代謝と細胞反応を調節します。
Ras/MAP キナーゼおよび PI3K 経路は、インスリンシグナル伝達において重要です。
インスリンシグナル伝達はアテローム性動脈硬化とがんに影響を与え、RTK阻害剤は治療の可能性を示しています。

インスリンシグナル伝達



インスリンシグナル伝達経路は、インスリンが細胞表面の受容体に結合するときに発生する一連のステップです。これにより、さまざまなタンパク質が活性化され、さまざまな代謝プロセスが開始されます。

インスリンシグナル伝達経路は、次の 3 つの主要な段階に分けることができます。
受容体の活性化
下流のシグナル伝達
標的遺伝子の発現
インスリン受容体は、ジスルフィド結合した 2 つの α サブユニットと 2 つの β サブユニットのヘテロ四量体複合体です。インスリン分子は細胞外のαサブユニットに結合し、βサブユニットの細胞内チロシンキナーゼドメインを活性化します。
インスリンは、人間の代謝を調節する膵臓のベータ細胞によって産生されるペプチドホルモンです。インスリンはその受容体に結合し、活性化ループの三リン酸化を引き起こします。次に、キナーゼは受容体のキナーゼドメインの外側のチロシンアミノ酸をリン酸化し、SH2 (src-homology 2) ドメインまたは PTB (ホスホチロシン結合) ドメインとのシグナル伝達タンパク質パートナーの結合部位を作成します。インスリン受容体は、IRS (インスリン受容体基質) およびアダプター Sh2 (Src ホモロジー 2 ドメイン含有) と呼ばれる大きなドッキングタンパク質のリン酸化膜近傍ドメイン残基と相互作用します。このタンパク質は、受容体複合体の一部であるSHC(src相同ドメイン含有)やGrb-14(成長因子受容体結合)などの他のタンパク質に結合して活性化します。これに続いて、Ras/MAP キナーゼ経路と PI キナーゼ経路の 2 つの経路が活性化されます。


受容体チロシンキナーゼ (RTK)



インスリン受容体は、インスリン ホルモンによって活性化されるチロシン キナーゼ受容体 (RTK) です。インスリン RTK 経路は、グルコース取り込み、膜電位、タンパク質チロシンリン酸化、解糖などのインスリンに対する細胞応答を調節します。経路の最初のステップは、インスリンがインスリン受容体に結合することによって活性化されます。第 2 ステップはチロシン キナーゼ活性によって開始され、タンパク質上のセリンおよびスレオニン残基がリン酸化され、細胞内イベントのカスケードが開始されます。このカスケードは、遺伝子発現、タンパク質合成、細胞増殖につながります。


受容体チロシンキナーゼ (RTK) 経路
RTK の構造は、細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ヘリックス、膜近傍調節領域 (TKD)、チロシンキナーゼ ドメイン (TKD) およびカルボキシル末端尾部を含む細胞内領域で構成されます。 RTK は、インスリンがグルコースやその他の栄養素の代謝を調節するプロセスであるインスリンシグナル伝達において重要な役割を果たします。
RTK には主に 4 つのタイプがあります: インスリン受容体、IGF-I 受容体 (インスリン様成長因子 I 受容体)、PDGF 受容体 (血小板由来成長因子受容体)、および EGFR 受容体 (上皮成長因子受容体)。これらの受容体は、増殖、分化、生存などの細胞機能のさまざまな側面の調節において重要な役割を果たします。インスリン受容体は最もよく研​​究されている RTK であり、がんの進行に関与していることが示されています。


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RAS/MAPK-ERK シグナル伝達経路



Ras/MAP キナーゼ経路は、インスリンシグナル伝達経路によって活性化されます。 Ras/MAP キナーゼ経路は、受容体から細胞の核へのシグナル伝達と、Grb-14 の活性による Raf と呼ばれるタンパク質の活性化を担っています。次に、Raf は MEK と ERK と呼ばれる 2 つのタンパク質を活性化し、核に入り、さまざまな転写因子をリン酸化し、代謝を調節する遺伝子の遺伝子発現を活性化します。 MEKはMAPキナーゼと呼ばれるタンパク質を活性化します。 MAP キナーゼ (MAPK) 経路は、細胞の成長と生存の制御において重要な役割を果たします。


PI3Kシグナル伝達経路



PI-キナーゼ経路は、インスリンシグナル伝達経路によって活性化されます。 PI キナーゼ経路は、PI キナーゼと呼ばれるタンパク質の活性化と、受容体から細胞の内部へのシグナルの中継に関与します。次に、このタンパク質は、グルコース代謝を調節する PKB (プロテインキナーゼ B) や PDK-I (ホスホイノシチド依存性キナーゼ I) などの他のタンパク質をリン酸化します。これらのタンパク質がリン酸化されると活性化され、さまざまな代謝の制御につながります。


PKB および PDK-I は、活性化されると、GLUT-IV (グルコーストランスポーター IV 型) と細胞膜の融合を促進します。 GLUT-IVはグルコースを細胞内に輸送し、GS(グルカゴン受容体)は血糖値を調節します。これにより、ブドウ糖が細胞に入り、エネルギーとして使用されるようになります。


インスリンシグナル伝達の負の調節因子



インスリンシグナル伝達の負の調節因子として機能するタンパク質が数多くあります。これらのタンパク質は、受容体が強く活性化しすぎて過剰な細胞増殖を引き起こすのを防ぐのに役立ちます。最もよく研​​究されているインスリンシグナル伝達の負の調節因子には、PTEN (ホスファターゼおよびテンシンホモログ)、FOXO (フォークヘッドボックス O)、および SREBP-lc (ステロール調節エレメント結合タンパク質 1c) が含まれます。


PTEN は、受容体を脱リン酸化してその不活化を引き起こす脂質およびタンパク質チロシンホスファターゼです。 PTEN は腫瘍抑制遺伝子であり、この遺伝子の変異はさまざまな種類のがんに関連しています。


FOXO は、代謝と細胞増殖に関与する遺伝子の発現を制御する転写因子です。 FOXO は、PKB の活性化をブロックすることでインスリンシグナル伝達を阻害することが示されています。
SREBP-lc は、コレステロールおよびその他の脂質の合成を調節する転写因子です。 SREBP-lc は、PKB 活性を阻害することによりインスリン抵抗性を促進することが示されています。


インスリン関連製品


アテローム性動脈硬化におけるインスリンシグナル伝達の役割



アテローム性動脈硬化症は、血管細胞、免疫細胞、代謝細胞などのさまざまな細胞が関与する複雑な病理学的プロセスです。インスリン受容体を介したインスリンシグナル伝達は、血管細胞および血管の拡張と弛緩において重要な役割を果たします。


高インスリン血症が糖尿病におけるアテローム性動脈硬化の発症に関連していることを示唆する証拠が増えています。これは、健康な人へのインスリン注入が血管拡張を引き起こし、末梢組織への血流を改善することを示す人体研究によって裏付けられています。インスリン抵抗性や 2 型糖尿病のある人では、これらの影響が弱まります。


受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)のスニチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブはすべて、アテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて病変サイズを縮小し、泡沫細胞の形成を阻害することが示されています。


がんにおけるインスリンシグナル伝達の役割



受容体チロシンキナーゼががんの発症に関与しているという証拠が増えています。証拠は、インスリン受容体が細胞、特に乳癌の細胞で過剰発現していることを示唆しています。インスリン受容体発現の増加は、乳がんの生存期間の短縮と関連しています。糖尿病マウスによって生成された乳房腫瘍では、インスリン受容体が頻​​繁に過剰発現され、高度にリン酸化されています。


受容体チロシンキナーゼ阻害剤(RTKI)であるスニチニブ、ラパチニブ、およびゲフィチニブはすべて、さまざまな種類のがん細胞において腫瘍サイズを縮小し、細胞増殖を阻害することが示されています。
30th Oct 2024 Sana Riaz

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