コルチゾールと免疫反応

糖質コルチコイド ホルモンであるコルチゾールは、ストレス反応、免疫調節、恒常性の維持に重要です。

コルチゾールは機能的に免疫抑制的であり、重要な炎症性転写因子である NF-κB および AP-1 を下方制御し、サイトカイン抑制因子 (SOCS) を上方制御することによって免疫抑制効果を引き出します。これにより、STAT のリン酸化と下流の炎症誘発性遺伝子の転写が阻害されます。本質的に炎症促進反応を弱める(Heck et al, 1997; Jonat et al, 1990)。これらの免疫抑制機能を利用した治療戦略は古くから存在しており、合成グルココルチコイドは、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症などの炎症性疾患や自己免疫疾患の治療に広く処方されており、重要なことに、移植組織の免疫介在性拒絶反応を軽減するために使用されています（Busillo et ＳｔｅｉｎｅｒおよびＡｗｄｉｓｈｕら、２０１１年；Ｒｅｉｃｈａｒｄｔら、２００６年；Ｓｈｉｍａｄａら、１９９７年）。しかし、コルチゾールレベルの調節不全は、病因および腫瘍形成に関連している(Cohen et al, 2012; Moreno-Smith et al, 2010)。

コルチゾールは神経内分泌シグナル伝達の産物であり、視床下部からのコルチコトロピン放出因子 (CRH) の放出によって開始されます。 CRH が下垂体前葉にある CRH 受容体に結合すると、副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) が分泌され、その後副腎を標的にしてコルチゾールの放出が刺激されます (Hodges and Sadow、1969)。コルチゾールは血液中に分泌され、コルチコステロイド結合グロブリン（CBG）に結合して循環系で輸送され、コルチゾールの輸送と細胞拡散が促進されます（Seckl et al、2004）。コルチゾールの負の制御は、下垂体からのコルチコトロピン放出を調節する副腎皮質ステロイド受容体の発現によって媒介される負のフィードバック ループを介して起こります (Sapolsky et al、1983)。コルチゾール分泌は、ストレスシグナル、マクロファージ分泌IL-1、およびT細胞分泌のグルココルチコイド応答修飾因子(GRMF)によって正に調節され得る(Fairchildら、1994)。

コルチゾールは細胞内に輸送されると、NR3C1 としても知られるグルココルチコイド受容体 (GR または GCR) に結合します。 GCR は、ほとんどの細胞種で発現され、免疫応答、代謝、発生などのさまざまなプロセスを制御する細胞内タンパク質です (Hollenberg et al、1985)。 GCR は 3 つのドメインで構成されます。 Ｎ末端トランス活性化ドメイン（ＮＴＤ）、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、およびリガンド結合に必須のＣ末端ドメイン（ＬＢＤ）である（クマールら、２００５）。 ＧＣＲの発現分析研究により、活性化アイソフォームＧＣＲａがＣＮＳおよびマクロファージで最も多く発現され、結腸組織と比較して心臓、肺および腎臓で比較的高い発現が報告されている、２つのスプライス変異体が発見された（Ｐｕｊｏｌｓら、２００２）。興味深いことに、GCRa発現は慢性ストレスの影響を受けないことが判明しましたが、研究では慢性ストレスによりGCRbの発現が増加し、ヘテロ二量体GCRa/bの発現が減少することが示されており、GCRabがGCRa活性を抑制する可能性があるため、負の制御点が示唆されています（Miller et al、2008; Derijk et al、2001）。コルチゾールの生物学的利用能は、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 1 型 (11β-HSD1) によるコルチゾンからコルチゾールへの変換によって調節され、11β-ヒドロキシステロイド デヒドロゲナーゼ 2 型 (11β-HSD2) はコルチゾールを酸化して不活性型に戻します (Yang etアル、2008）。

コルチゾールが存在しない場合、GCR は、シャペロンタンパク質、熱ショックタンパク質 (hsp) 70 および 90、および p23 を含む複合体としてサイトゾルに保持されます (Grad and Picard、2007)。コルチゾールは、GCR の DNA 結合ドメインに位置するグルココルチコイド応答エレメント (GRE) に細胞内で結合します。 GREはGCRの構造変化を誘導し、その後RNAポリメラーゼIIの活性を調節し、広範囲の遺伝子の転写を誘導する(Rosnefeldら、2001; Beatoら、1994)。 GCR は、NF-kB、STAT1、AP-1 など、他のいくつかの転写因子に直接結合して活性化することもできます。

ゲノム刺激の非存在下での GCR のシグナル伝達については多くの証拠が存在し、GCR シグナル伝達がさらに複雑になります。複数のアクセサリータンパク質が、MAPK、AKT、PI3Kなどの下流経路をゲノム非依存的に活性化することが実証されました（Groeneweg et al、2011; Samarasinghe et al、2012）。

コルチゾールレベルの低下は免疫調節の欠如に寄与し、その結果、糖質コルチコイド調節の不在下で慢性的な炎症誘発性反応が起こり、複数の病原性状態を引き起こす(Nathan、2002)。最近の研究では、コルチゾールが、特にNF-kBの阻害性サブユニットであるIkBaのリン酸化とMAPKのリン酸化の両方を阻害することによって、NF-kBとMAPKの活性化を阻害することが確認されました（Dong et al、2018）。さらに、コルチゾールがSOCS1およびSOCS2の発現を上方制御し、JAK/STATシグナル伝達を阻害し、下流のシグナル伝達を減少させることが実証されている（Philip et al、2012）。しかし、病原性損傷前のコルチゾールレベルの上昇は強力な炎症促進反応を誘導することが判明しており、レベルの調節不全が炎症性病因を促進することが示唆されている（Frank et al, 2010; Sorrells et al, 2009）。免疫応答の増強におけるコルチゾールの役割と一致して、グルココルチコイドは、NLRP3インフラマソームの重要なシグナル伝達分子を上方制御し、このようにして、ATP誘発炎症誘発性応答に対して細胞を感作することが最近証明された(Busillo et al、2011)。

慢性ストレスは病気の危険因子として広く受け入れられています（Cohen et al、2007）。慢性ストレスがGCRの上方制御を引き起こすことが複数の研究で実証されている(Cole, 2008; Miller et al, 2002; Stark et al, 2001)。注目すべきことに、ストレスは概日リズムの乱れを介してがんリスクと関連しており、夜勤労働者における乳がんおよび結腸直腸がんの発生率が増加するという証拠がある(Schernhammer et al, 2003; Sephton et al, 2000)。さらに、コルチゾールは、腫瘍転移を促進するＶＥＧＦ誘導性血管新生を増加させることが示された（Ｌｕｔｇｅｎｄｏｒｆら、２００３）。さらに、GCR 遺伝子の変異は関節リウマチと関連しています (Donn et al、2007)。

糖質コルチコイドは、合成糖質コルチコイドであるデキサメタゾンの開発により、造血系悪性がんの治療に長年使用されてきました。デキサメタゾンは、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、リンパ腫などの複数のがんの治療のために、アポトーシスを促進するために化学療法と組み合わせて臨床で日常的に使用されています（Kufe et al、2003）。しかし、腫瘍形成の誘発または阻害における糖質コルチコイドの役割については依然として議論の余地があり、少なくとも部分的には癌の種類に特異的である。全体として、コルチゾールレベルとシグナル伝達の調節不全は病因や腫瘍形成につながるため、免疫応答に悪影響を及ぼさずに恒常性維持機能を維持するために調節する必要があります。