サイトカインは免疫システムによって使用される主要なコミュニケーションメカニズムであり、細胞から分泌される少量のタンパク質です。それはまた細胞同士のやりとりの中で特定の効果を持っています。サイトカインはそのファミリーによってホストに炎症促進または抗炎症の効果を持ちます。

サイトカインはその起源細胞またはその動作原理によって分類され、身体中で産生されます。サイトカインとは包括的な用語であり分泌された分子はそのエフェクター機能、分泌細胞や機能ターゲットを基に他の名前を与えられます。例えば、リンパ球によって生産され細胞間のやり取りに使用されるサイトカインはリンフォカインまたはインターロイキン(IL)と呼ばれます。加えて、マクロファージや単球によって生産されるサイトカインはモノカインと呼ばれます。

サイトカインはマクロファージやB細胞、T細胞といった免疫細胞を含む多くの異なる種類の細胞タイプによって産生されます。サイトカインを産生するT細胞にはTヘルパー細胞（CD4+）があり、Th1、Th2、Th17と制御性T細胞（Treg）が含まれます。加えて、細胞傷害性T細胞は様々なサイトカインを産生します。炎症促進サイトカインと抗炎症サイトカインの産生に関連する他の細胞には、肥満細胞、内皮細胞、線維芽細胞や多くの間質細胞（臓器の接続組織細胞）が含まれます。特定のサイトカインは１つ以上の細胞タイプにより産生されます。

サイトカインは、活性化されて特定の機能を実行するために、細胞表面受容体と相互作用します。 それらは細胞ベースの反応と体液性反応の間のバランスを調節するので、免疫系において特に重要です。 それらはまた、特定の細胞集団の成熟、成長、および活性を調節します。 サイトカインには、他のサイトカインの作用を増強または阻害する能力もあります。 彼らは、他のサイトカインの産生、活性化、および感染部位への移動を刺激する特定のシグナルを増加または弱めることによってこれを行うことができます。

図1：どの細胞型がどのサイトカインを産生するかを伝える図。

体のさまざまな細胞がサイトカインの大きなファミリーを生成します。これには、インターロイキン、コロニー刺激因子（CSF）、インターフェロン、ケモカイン、トランスフォーミング成長因子（TGF）および腫瘍壊死因子（TNF）ファミリーで構成されるサイトカインスーパーファミリーが含まれます。 各ファミリー内では、グループ内の異なるサイトカインは同様の構造を持っていますが、多様なサイトカイン機能を持つことができます。

サイトカインのファミリーは、類似の配列構造を共有し、それらの活性化のために類似の受容体を共有しますが、各ファミリー内のメンバーはすべて機能的な類似性を示すわけではありません。 サイトカインファミリーは、炎症性および抗炎症性サイトカインのアップレギュレーションとダウンレギュレーションを助ける重要な調節細胞膜受容体-リガンドペアを持っています。

タイプ1サイトカインは、Th1 CD4 + T細胞によって産生されるサイトカインであり, IL-2, IFN-gamma, IL-12 および TNF-betaが含まれます。タイプ2サイトカインは、Th2 CD4 + T細胞によって産生されるサイトカインであり、IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 および IL-13 が含まれます。

サイトカインは、二次構造と三次構造に応じてファミリーグループに分けることもできます。 例えば、サイトカイン IL-6, IL-11, CNTF, LIF, OSM (オンコスタチン-M)、エポ (エリスロポエチン)、G-CSF 、成長ホルモン (GH), プロラクチン (PRL), IL-10, IFN-アルファおよび and IFN-ベータはすべて長鎖4ヘリックスバンドルを形成します。

一方、サイトカイン、IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-9, IL-13, GM-CSF, M-CSF, SCF, IFN-gamma すべて 上記のサイトカインに異なる構造を与える短鎖4ヘリックスバンドルを形成します。

サイトカインは、活性化されるために受容体に結合する必要があります。 サイトカイン受容体は、構造的に関連するファミリーに分類され、サイトカインがその機能を実行できるようにする高親和性の分子シグナル伝達複合体を持っています。

図2：タイプI / IIサイトカイン受容体、TNFR（腫瘍壊死因子受容体）およびTGF-ベータ受容体（トランスフォーミング成長因子ベータ受容体）を示す図。

I型サイトカイン受容体は細胞外n末端ドメインに保存されたモチーフを持っていますが、固有のプロテインチロシンキナーゼ活性を持っていません。 このファミリーには、IL-2（ベータサブユニット）IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、GM-CSF、Gの受容体が含まれます -CSF、Epo、LIFおよびCNTF。 I型サイトカイン受容体ファミリーは、サイトカイン受容体ファミリーのメンバーが3つの異なるタイプの受容体シグナル伝達成分の1つと複合体を形成する能力に基づいて3つのグループに細分されます。 これらには、gp130、一般的なベータ、およびIL-2受容体のガンマ鎖としても知られている一般的なガンマが含まれます。

II型サイトカイン受容体は多量体受容体であり、異種サブユニットで構成されています。 II型サイトカイン受容体は主にインターフェロンによって使用されます。 このファミリーには、サイトカイン、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-10およびIL-22の受容体が含まれます。 II型サイトカイン受容体の細胞外ドメインは、それらのリガンド結合ドメインと構造が類似しています。 さまざまな受容体サブグループ内に、シグナル伝達カスケードにおける細胞内タンパク質JAKおよびSTATタンパク質の結合部位として機能することが提案されているいくつかの保存された細胞内配列モチーフがあります。

腫瘍壊死因子受容体（TNFR）は、細胞死経路の活性化または細胞の分化と生存に役割を果たす遺伝子の発現の誘導を可能にする、構造的に関連する膜タンパク質のスーパーファミリーです。 これは、腫瘍壊死因子などのサイトカインおよびそれに関連するサイトカインが細胞外システインリッチドメインを介して受容体に結合するときに発生します。 これらの受容体は多くの臓器系に存在し、免疫系で重要な役割を果たしています。 細胞死経路を誘発するために、 TNFRs は活性化されるとFADDやTRADDなどのアダプタータンパク質の活性化を刺激し、それが次に他の不活性なプロカスパーゼを切断し、アポトーシスを誘発するカスパーゼカスケードとして知られるプロセスを誘発します。

TGFβ受容体は、TGFβシグナル伝達経路の関与に関与するセリンまたはスレオニンキナーゼ受容体のスーパーファミリーです。 これらの受容体は、TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3などのTGF-βスーパーファミリーに結合できます。 それらはまた、骨形成タンパク質（BMP）、アクチビンおよびインヒビン、ミオスタチン、成長分化因子（GDF）、抗ミューラー管ホルモン（AMH）、およびNODALなどの成長因子およびサイトカインシグナル伝達タンパク質に結合することができます。 TGF-β受容体には3つのタイプがあり、これらにはTGFBR1、TGFBR2、TGFBR3が含まれます。 各受容体は、その構造的および機能的特性によって区別されます。

サイトカインは細胞の必須のコントローラーであり、細胞の成長、移動、発達、分化を制御します。 それらの効果は、それらが分類される家族、およびそれらの生物学的構造および機能に基づいて、抑制的または増強的である可能性があります。

さらに、サイトカインは、直接または細胞毒性の可能性がある細胞を活性化することによって、腫瘍細胞などの感染性病原体に対して細胞毒性効果を発揮することができます。 所与のサイトカインは多くの異なる生物学的効果を有する可能性があるものの、反対のファミリーからの2つの異なるサイトカインは類似または同一の活性を有する可能性があります。 サイトカインは、組織損傷の修復、腫瘍細胞の発達と進行、細胞の複製とアポトーシスの制御（プログラムされた細胞死）、およびさまざまな免疫応答の調節において重要な役割を果たします。

細胞および全身の活動に関与するサイトカインのいくつかの例には、 IL-1ß_, IL-18, IL-33 および IL-17. を含む炎症誘発性応答の促進に関与するものが含まれます。 自然免疫の媒介に関与するものには、 I 型 IFN, TNF-α および IL-17 が含まれます。 リンパ球の成長の活性化と分化の調節に関与するサイトカインには、 IL-2, IL-4, IL-5, IL-12 and IL-5 が含まれます。炎症細胞の活性化に関与するものには、II型IFNおよびIFN-γが含まれます。 血液および血漿の細胞成分の産生である造血の刺激に関与するサイトカインには、IL-3、IL-5、IL-7およびGM-CSFが含まれます。

サイトカインは多数ありますが、宿主の生理学的作用の大部分を実行する特定のグループがあります。 これらのいくつかの例は、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、およびケモカインです。

インターロイキンは、免疫細胞の活性化と分化に役割を果たす糖タンパク質です。 それらは、リンパ球、単球、および体内の他のさまざまな細胞によって生成されます。 これらは、細胞の増殖、成熟、遊走、ならびに炎症誘発性および抗炎症性の活動に関与しています。 インターロイキンは、遺伝子の活性化と抑制に影響を与えるさまざまなアップレギュレーションおよびダウンレギュレーションメカニズムを刺激します。 さらに、インターロイキンは、家族内の他のインターロイキンの合成と機能にも影響を与える可能性があります。

インターロイキンは、さまざまなサイズのタンパク質で構成されるスーパーファミリーに属しています。 現在、このスーパーファミリーの43を超えるメンバーが同定されており、これらは IL-1 からIL-43 の範囲です。 インターロイキンのスーパーファミリー内では、サイトカインの機能は、それらが結合する構造、生物活性、および受容体によって異なります。

インターフェロンファミリーは、体全体に広く発現しているさまざまなサイトカインで構成されています。 他のサイトカインと同様に、インターフェロンも細菌やウイルスなどの侵入生物に反応して宿主の免疫系の細胞から放出されます。 インターフェロンは、ウイルス感染細胞（I型IFN）やT細胞、ナチュラルキラー細胞（NK細胞）、マクロファージなど、さまざまな細胞で発現しています。 インターフェロンは、感染から細胞を保護するエフェクター分子の動員を支援します。 たとえば、インターフェロンはNK細胞とマクロファージの活性化と産生を刺激するため、ウイルスと感染細胞の両方の破壊に寄与します。 これまでに3種類のインターフェロンが同定されており、これらにはI型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロンが含まれます。

I型インターフェロンは、IFN-αとIFN-βの2つの主要なグループに分けられます。 IFN-κ、IFN-ω、およびIFN-δを含むI型IFNファミリーの追加のメンバーがありますが、これらのメンバーはあまり特徴づけられていません。 IFN-βは1種類しか存在しませんが、IFN-αはIFN-α1、IFN-α2、IFN-α3、IFN-α4、IFN-α5、IFN-α6などのさまざまなサブタイプに分類されます。

I型IFN（IFN-αおよびIFN-β）の主な機能は、ウイルス複製に必要なウイルス感染細胞内のウイルスmRNAの破壊によって達成されるウイルス感染から保護することです。 I型IFNはまた、ウイルスタンパク質の翻訳を阻害し、それによってウイルス子孫の産生を防ぎます。 さらに、I型IFNは、NK細胞の受容体へのリガンドの増加を促進し、それによって細胞を刺激して感染細胞を攻撃および溶解します。 I型IFNはまた、NK細胞およびマクロファージによる感染細胞の破壊につながる経路の活性化を刺激します。

タイプIIインターフェロンは、IFN-γ（IFN-γ）として知られる単一のサイトカインで構成されています。 このサイトカインは、主にTh1 T細胞、ナチュラルキラー細胞、CD8 + T細胞（エフェクターT細胞）、場合によっては樹状細胞やマクロファージ、B細胞などの抗原提示細胞によって産生されます。

タイプIIインターフェロンは強力な抗ウイルス効果を持たないという点で他のインターフェロンとは異なりますが、IFN-γはMHC複合体を活性化することによりウイルス感染細胞の長期制御に寄与することができます。 その主な機能は、サイトカインに主に炎症誘発性効果を与えるエフェクター細胞を活性化することです。 自然免疫では、IFN-γは主にNK細胞によって産生されますが、適応免疫では、主にT細胞によって産生され、IFN-γの産生の増加はサイトカインであるIL-12およびIL-18によって刺激されます。 サイトカインIL-4およびIL-10は、IFN-γ産生の負の調節に関与しています。 IFN-γの他のいくつかの機能には、これらの細胞の食作用および飲作用活性を促進するマクロファージ活性化が含まれます。 したがって、これは病原体の破壊に貢献します。 さらに、IFN-γは細胞増殖を阻害し、非自己細胞または感染細胞のアポトーシスを促進します。

タイプIIIインターフェロンは、IFN-λ1（IL-28a）、IFN-λ2（IL28b）、およびIFN-λ3（IL-29）を含む3つの異なるサイトカインに分けられます。 III型インターフェロンは、IL-10ファミリーのシグナル伝達タンパク質と構造的相同性を共有しています。 ただし、タイプIIIインターフェロンの活性化は、インターフェロン調節因子（IRF）および転写因子NF-kBの作用に依存するため、タイプIIIインターフェロンのシグナル伝達経路はタイプIインターフェロンのシグナル伝達経路と類似しています。 タイプIIIインターフェロンは、タイプIインターフェロンと多くの同様の機能を共有しますが、主に粘膜上皮細胞および肝細胞で機能し、ウイルス感染から宿主細胞を保護します。

腫瘍壊死因子（TNF）は、さまざまな生理学的および病理学的プロセスに関与するタンパク質のグループで構成されています。 現在、TNFスーパーファミリーには40のメンバーがいますが、TNF-αとTNF-βが最も注目に値し、よく特徴付けられています。

TNF-α

TNF-αは、免疫とプログラム細胞死に関与する多機能サイトカインです。 免疫におけるその主な役割は、血管内皮細胞による接着分子の発現と産生を刺激することにより、特定の免疫細胞を感染部位に引き付けることです。 これにより、免疫細胞が血管壁に付着し、感染部位への移動が促進され、侵入した病原体の破壊が可能になります。 さらに、TNF-αは炎症反応に関与するケモカインの産生も刺激します。 これにより、免疫細胞の感染部位への移動が促進されます。

TNF-αはまた、アポトーシスまたは壊死を介して腫瘍細胞のプログラム細胞死を促進します。 これは、細胞死のシグナル伝達に関与するタンパク質の動員を促進することによって実行されます。 TNF-αは大量に産生されると、重度の感染症などのイベント中に血圧やショックを軽減する能力があります。 ただし、このサイトカインが高濃度で生成されると、低血糖と血管内血栓症（血流全体に小さな血栓が発生し、小さな血管を塞いで過度の出血を引き起こす可能性があります）が発生する可能性があります。

TNF-β

リンホトキシンαとしても知られるTNF-βは膜貫通タンパク質です。 これは活性化されたリンパ球によって産生され、細胞の生存、増殖、分化およびアポトーシスの調節に関与しています。 TNF-βは自然免疫調節において主要な役割を果たしており、その産生は腫瘍の成長を防ぎ、癌性細胞株を破壊するために伝えられてきました。 しかし、TNF-βの制御されていない発現は、制御されていない細胞増殖および腫瘍の生成をもたらす可能性があります。 TNF-βは、さまざまな免疫および炎症反応の強力な調節因子であるという点で、TNF-αと同様の機能を持っています。 さらに、また血液の凝固において役割を果たします。

ケモカインは、感染部位に細胞を引き付けることによって機能するサイトカインの一種です。 それらは8から10kDaの範囲のサイズで非常に小さいです。 この名前は機能を意味し、化学療法はそれらが走化性、またはある領域から別の領域への細胞の移動を刺激するための化学的刺激に応答した動きを使用するという事実に関連しています。 一方、-kinesはそれらがサイトカインの一種であるという事実に関連しています。

ケモカインは免疫反応において主要な役割を果たし、一次サイトカインの産生の結果として産生される二次炎症誘発性シグナル伝達タンパク質です。 それらはまた、免疫系がその最適な状態で機能することを確実にするために細胞の動きを調節する恒常性を維持するように機能します。 ケモカインは、活性化されるためにそれらの受容体に結合しなければなりません。 ケモカイン受容体は主に白血球（リンパ球）の表面に存在します。

ケモカインは構造が異なりますが、すべて同様の構造的相同性を共有しています。 ほとんどのケモカインは4つのシステインアミノ酸の存在を共有しており、そのうちの2つはすべてのケモカインを4つのタイプに分類するために使用されます。 具体的には、ケモカインのN末端領域に近い2つのアミノ酸を使用して、 CC, CXC, C, および CX3C タイプに分類します。Xはアミノ酸を表し、ケモカインの種類によって異なります。CCケモカインには2つのシステインが隣接しています。たとえば、CCL2には2つのシステインが隣接しており、2つのロイシンがカルボキシル末端にあります。 CXCケモカインは、2つのシステイン残基の間に1つのアミノ酸、たとえばCXCL1を持っています。 Cケモカインには4つではなく2つのシステインがあり、そのうちの1つはN末端にあり、CX3Cケモカインには2つのシステインの間に3つのアミノ酸があります。

図3：ケモカインの構造と分類を伝える概略図

サイトカインシグナル伝達は、体の調節に不可欠な要素です。 免疫系が効果的に機能するためには、サイトカインのシグナル伝達が不可欠です。 たとえば、マクロファージと樹状細胞は外来粒子を貪食し、近くの不活化された白血球にサイトカインシグナルを送ります。 放出されたサイトカインはリンパ球（白血球）の受容体に結合し、リンパ球が活性化されて指定された機能を実行できるようにします。 サイトカインを放出するマクロファージまたは樹状細胞とサイトカインシグナル伝達を介したリンパ球の活性化の組み合わせは、体内の恒常性の調節を助けます。

サイトカイン受容体には1〜3本の鎖が含まれています。 受容体のリガンド結合サブユニットはアルファ鎖と呼ばれます。 他の信号伝達サブユニットは、ベータ鎖またはガンマ鎖と呼ばれます。 サイトカイン受容体はすべて、JAKの1つまたは複数のメンバーに関連付けられており、リガンド（サイトカイン）がその受容体に結合した後、チロシンリン酸化を刺激します。 これにより、さまざまなシグナル伝達タンパク質（STAT）が受容体複合体に動員され、サイトカインに応じて応答が開始されます。

図4：サイトカイン受容体によって刺激されたJak-Statシグナル伝達経路を示す概略図。 サイトカインは細胞表面受容体に結合し、受容体複合体の形成と1つまたは複数の関連するJakの活性化を活性化します。 これらは細胞内にあるチロシンをリン酸化し、Statsを活性化させます。 複合体は核に移動して遺伝子発現をアップレギュレーションまたはダウンレギュレーションし、応答を誘導します。

サイトカインの活性化に関与する2つの主要なシグナル伝達経路があります。 両方とも、リン酸化を刺激するプロテインキナーゼの活性化をもたらし、その後、二次シグナル伝達およびシグナルの増幅を刺激します。

細胞の成長と増殖を誘導するEGFなどのマイトジェンサイトカインによって使用される最初の経路には、指定されたサイトカインの受容体に本質的に組み込まれることがある主要なシグナル伝達物質としてチロシンキナーゼが含まれています。

2番目の経路には、ホスホリパーゼの活性化が含まれます。これは、セリン-スレオニンキナーゼを活性化し、細胞内のカルシウムレベルを上昇させる小タンパク質の産生を刺激します。 この経路はTGF-ベータによって使用されます。

主要な経路は両方とも、GDP結合タンパク質、カルシウム結合タンパク質、ホスファターゼ、およびプロトオンコジーン（腫瘍産生を促進する遺伝子）の産物などのシグナル伝達経路の下流にあるエフェクター分子も含みます。 受容体はサイトカインファミリーによって異なる可能性がありますが、受容体ファミリーが異なる可能性があるという事実にもかかわらず、それぞれのリガンドまたはサイトカインは同様のシグナル伝達経路を共有することができます。

Author: Eimear Nolan MSc

Date Published: 20th July, 2021