炎症、癌、自己免疫疾患におけるIFNガンマの役割

インターフェロンは免疫系の重要なサイトカインであり、ウイルスや細菌の感染と闘うために不可欠であり、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方において重要な役割を果たします。

重要なポイント

インターフェロン (IFN) は、ウイルスや細菌の攻撃に対する免疫応答において重要なサイトカインです。

タイプ I (IFN-アルファおよび IFN-ベータ) とタイプ II (IFN-ガンマ) の 2 つの主なタイプがあり、それぞれに独自の役割と受容体相互作用があります。

II 型インターフェロンである IFN-ガンマは、自然免疫および適応免疫において極めて重要であり、主に T 細胞と NK 細胞によって産生されます。

インターフェロンとは何ですか?

インターフェロン (IFN) はサイトカインのファミリーであり、分泌されると、ウイルスや細菌の攻撃に対する自然免疫応答と適応免疫応答の仲介において中心的な役割を果たします。アイザックスとリンデンマンは、1950 年代に初めてインターフェロンと呼ばれる分子を発見しました。この分子は現在 IFN ガンマと呼ばれています (アイザックスとリンデンマン、1957)。さらにいくつかの研究を経て、現在では 2 つの IFN ファミリーメンバーが特定されています。 IFNa と IFNb を含む I 型 IFN、および IFN ガンマで構成される II 型 IFN (van de Broek et al, 1995)。どちらも異なる生理学的役割を持ち、異なる受容体に結合し、構造的に多様性があります。ただし、I 型 IFN と II 型 IFN は両方とも抗ウイルス応答を活性化します。さらに、I型IFNは、主にマクロファージと樹状細胞による細胞内および細胞外の抗ウイルスセンサーの活性化後に分泌されます（Sadler and Williams、2008）。一方、II型IFNは主にサイトカイン、特にIL-12またはIL-18の活性化に応答してTリンパ球およびナチュラルキラー（NK）細胞によって分泌され（Schroder et al、2004）、両方のIFNサブタイプからの刺激により下流のサイトゾルシグナル伝達が引き起こされます。そしてその後の遺伝子発現の上方制御。

インターフェロンガンマ

II 型インターフェロンであるインターフェロンガンマは、他のインターフェロンと比較してその役割と効果が異なります。これは主に、T細胞やナチュラルキラー細胞などの特定の免疫細胞によって産生され、自然免疫と適応免疫の両方の重要な調節因子です。

IFNガンマ関数

IFN-γ は、マクロファージを刺激して抗菌活性を高め、感染細胞の破壊を促進することによって影響を及ぼします。さらに、IFN-γ は、さまざまな種類の病原体に合わせた免疫応答を調整するために重要な、T 細胞の特定のサブタイプ (Th1 エフェクター T 細胞) への分化に寄与します。重要なことに、I型およびII型の両方のIFNは、ワクチン誘導性の応答、特にCD4+ T細胞（Th1）応答の中心的なメディエーターであることが証明された（Weir et al、2008; Tudor et al、2001）。

IFN-γを含むインターフェロンの顕著な特徴の1つは、隣接する細胞に「抗ウイルス状態」を誘導する能力です。これは、インターフェロンにさらされた細胞がウイルス複製に対する耐性を高め、感染の拡大を効果的に制限することを意味します。この抗ウイルス状態は、ウイルスの侵入、複製、集合の阻害に関与するさまざまな遺伝子の上方制御によって達成されます。。

IFNガンマ経路

IFN ガンマは IFN ガンマ R1 の細胞外ドメインに結合し、細胞内シグナル伝達を誘導する IFN ガンマ R2 の結合を引き起こします。チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ 1 (JAK1) および JAK2 は、活性化された IFN ガンマ R2 と会合すると膜でリン酸化され、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 1 (STAT1) の結合を促進します。 STAT1 のリン酸化は、その核移行とガンマ活性化配列 (GAS) への結合に先行します。GAS は、STAT 結合と転写因子インターフェロン応答因子 I (IFN1) の活性化を橋渡しする核内の短い DNA エレメントです (Varinou et al、 2003; Decker et al、1997; Coccia et al、1995）。造血、炎症、細胞増殖、細胞分化およびプログラム細胞死に関与する多くの遺伝子を含む広範囲の遺伝子がIFNガンマ依存的に転写されることが記載されている(Boehm et al, 1997)。 IFN ガンマ経路は、JAK2 と STAT1 の相互作用を阻害するサイトカインシンガリング分子 1 (SOCS1) サプレッサー (Alexander et al、1999) によって、またホスファターゼ TCP45 による STAT1 の脱リン酸化によっても負に制御されます (Kramer et al、2009)。。注目すべき、代替または非標準的なIFNガンマシグナル伝達経路が記載されており、一般的にTLRシグナル伝達に関連するJAKとMyD88アダプター様分子（Mal）との相互作用を示唆しています（Ní Cheallaigh et al、2016）。

IFN ガンマ - 臨床的意義

IL-12 /IL-23/IFNガンマ経路の遺伝的欠損は、マイコバクテリア感染症に対する強い感受性をもたらします(Filipe-Santos et al, 2006)。 IFN ガンマの主な供給源は、自然免疫応答を媒介する NK、NKT 細胞、マクロファージ、樹状細胞と、適応免疫を促進する CD4+ および CD8+ T 細胞の両方です。

IFNガンマと自己免疫疾患

IFN ガンマは病原性傷害の除去を仲介することができますが、IFN ガンマへの慢性曝露は、関節リウマチ (Nielan et al, 2004) や全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患などのいくつかの非感染性病態に関与していることが確認されています。 Lu et al、2016)。自己免疫疾患の場合、IFN ガンマは効果的に細胞を「プライム」し、TLR アゴニストや TNFα などの二次リガンドに対して感作させます (Borges da Silva et al、2015)。興味深いことに、NF-κBとIRF経路間のクロストークが報告されており(Iwanazsko and Kimmel、2015)、IFNガンマ媒介IRF1転写がヒト免疫不全ウイルス(HIV)に応答したNF-κBの活性化を増強することが発見された(Sgarbanti et al) 、2008）。

免疫監視とがんにおける IFN ガンマ

免疫監視という用語は、外来がん細胞を攻撃する目的で、T 細胞、NK 細胞、NKT 細胞、マクロファージなどのいくつかの免疫細胞が腫瘍に移行し、IFN ガンマ、TNFα などの細胞傷害性因子の強力な分泌を誘発することを指します。、ＦａｓＬおよびＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）（Ｄｕｎｎら、２００４）。腫瘍免疫学は複雑で絶えず拡大している分野ですが、現在の研究では、細胞が免疫抑制分子を分泌し、細胞傷害性Tリンパ球の反応を低下させることによって免疫監視を回避する方法を開発したことが実証されています。がん細胞が免疫応答を回避するために採用するメカニズムの 1 つは、IFN ガンマ発現細胞をダウンレギュレートし、IFN ガンマの分泌を制限することです。 IFN ガンマは、細胞増殖を負に制御することで腫瘍の発生を抑制する (Kominsky et al、1998)、またはアポトーシスを促進する (Kim et al、2002) ことにより、腫瘍形成を負に制御します。さらに、IFNガンマ誘発性 IRF1の活性化は、NF-κBと相乗して神経芽腫の細胞傷害性T細胞上のMHC-I発現を上方制御し、防御反応を誘発することが示されている（Lorenzi et al、2012）。しかし、逆に、IFN ガンマは腫瘍の生存を誘導することもいくつかの研究で示されています。 IFN ガンマは、in vitro でヒト黒色腫細胞株の増殖を促進することが実証されており (Garbe et al 1990)、黒色腫腫瘍では IFN ガンマ産生マクロファージが同定されています (Zaidi et al, 2011)。治療法としての IFN ガンマの効果、サイトカインと呼ばれる免疫化学療法の潜在的に致命的な副作用放出症候群（CRS）については、IFN ガンマと IL-6 が抗 CD3 誘発 CRS からマウスを救うことが記載されています（Matthys et al、1993）。しかし、急性リンパ芽球性白血病の治療に抗CD19キメラ抗原受容体（CAR）T細胞を使用した臨床試験では、IFNガンマレベルの上昇は、後に致死性CRSが発症することを示しています（Teachey et al、2016）。

治療法としてのIFNガンマ

全体として、がん治療においてIFNαはある程度の成功を収めているが(Parker et al, 2016; Eto et al, 2015)、IFNγは免疫調節を促進し、腫瘍形成促進性と抗がん性の両方を促進することが示されている。細胞増殖とアポトーシス経路。これらの相反する反応は、シグナルの強度に基づいて用量依存性であり、腫瘍微小環境における一連の相互作用因子に依存して癌の種類に特異的である可能性があります。しかし、IFN ガンマの治療的可能性は、一部のがんにおいては価値ある成功をもたらす可能性があります。 IFN-γ は、がん細胞に対する免疫応答を強化することにより、腫瘍の増殖を遅らせ、チェックポイント阻害剤などの他の治療法の有効性を高めるのに役立つ可能性があります。

IFN-γを中心とした新しい治療戦略を開発する研究が進行中です。これには、全身投与に伴う潜在的な副作用を最小限に抑えるための標的送達方法の探索が含まれます。ナノ粒子とリポソームは、IFN-γ を患部組織に直接送達し、オフターゲット効果を最小限に抑えながら治療効果を最大化するキャリアとして研究されています。

IFN-γ の治療可能性は有望ですが、対処すべき課題もあります。インフルエンザのような症状、疲労、潜在的な免疫システムの不均衡などの副作用には、慎重に管理する必要があります。さらに、過剰な免疫反応を引き起こすことなく望ましい治療効果を達成するには、適切な IFN-γ 投与量とタイミングを見つけることが重要です。

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