GPCR (G タンパク質共役型受容体): ガイド

GPCR リガンドには、GPCR と相互作用するさまざまなタイプが含まれます。 GPCR の大部分は、ホルモン、神経伝達物質、ケモカインなどの小分子リガンドによって活性化されます。ペプチド、ステロイド、エイコサノイドなどのホルモンは、最も一般的なタイプの GPCR リガンドです。アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリンなどの神経伝達物質は、ニューロン間のコミュニケーションの仲介において重要な役割を果たします。ケモカインは小さなタンパク質のファミリーであり、白血球の輸送を調節します。さらに、一部の GPCR は光子によって活性化され、特に光刺激に反応します。

GPCR シグナル伝達は、GPCR や、Toll 様受容体 (TLR) ファミリーなどの他の受容体による G タンパク質の活性化が関与する複雑なプロセスです。リガンドが結合すると、GPCR は構造変化を起こし、関連する G タンパク質の活性化を誘導します。この活性化により G タンパク質の構造変化が引き起こされ、グアノシン二リン酸 (GDP) をグアノシン三リン酸 (GTP) に交換できるようになります。 GTP に結合した α サブユニットは β γ サブユニットから解離し、両方のサブユニットが酵素やイオン チャネルなどの下流のエフェクターと相互作用できるようになります。

GPCR シグナル伝達の制御は、細胞応答の厳密な制御と微調整を確実にする複数の機構が関与する複雑なプロセスです。重要なプロセスの 1 つは脱感作であり、GPCR の継続的または長期的な刺激により受容体の応答性が低下します。これは、G タンパク質共役受容体キナーゼ (GRK) などのキナーゼによる受容体のリン酸化と、その後の G タンパク質のさらなる活性化を阻害するアレスチンの結合によって達成されます。別の調節機構は内部移行であり、活性化された受容体が細胞表面から細胞内コンパートメントに内部移行し、シグナル伝達の利用可能性を調節する。さらに、GPCR は受容体の隔離、リサイクル、分解などのプロセスを経て、シグナル伝達事象の微調整や停止に寄与します。これらの調節機構は、細胞の恒常性を維持し、細胞外刺激に対する適切な応答を確保する上で重要な役割を果たします。

GPCR の細胞内シグナル伝達経路には、さまざまなセカンド メッセンジャー分子の活性化が関与します。セカンドメッセンジャーの例には、環状アデノシン一リン酸（cAMP）、環状グアノシン一リン酸（cGMP）、イノシトール三リン酸（IP3）、およびカルシウムイオンが含まれます。 GPCRは、GTP結合αサブユニットによる活性化によりATP分子からcAMPを合成する膜結合酵素であるアデニリルシクラーゼを活性化することができる。 cAMP は、感覚入力、ホルモン、神経伝達に対する応答の仲介において重要な役割を果たします。ホスホリパーゼ C は、G タンパク質のもう 1 つの頻繁な標的であり、膜脂質ホスファチジルイノシトールから 2 つのセカンド メッセンジャー、DAG および IP3 を生成します。この経路は、血液凝固を含むさまざまな身体機能に関与しています。細胞膜にまたがるイオンチャネルは、セカンドメッセンジャーの出入りを可能にすることで、GPCRシグナル伝達において重要な役割を果たします。特定のイオンチャネルを直接活性化する GPCR もあれば、cAMP や IP3 などのセカンドメッセンジャーを生成することによって間接的に活性化する GPCR もあります。さらに、特定の GPCR の活性化は電位依存性イオンチャネルの開口をもたらし、その結果、細胞膜電位が変化し、さまざまな細胞プロセスが活性化されます。

GPCR は、広範囲に分布し、さまざまな細胞外刺激に対する細胞応答を引き起こす能力があるため、幅広い生理学的機能において極めて重要な役割を果たしています。これらの受容体は、フェロモン感覚、嗅覚、光知覚、味覚などの感覚情報を仲介します。実際、800 個の GPCR のうち約半分は感覚機能に関与しています。さらに、GPCR の 90% 以上は脳で発現しており、そこで気分、認知、痛み、食欲に関連する重要なプロセスに関与し、多数の神経変性疾患や精神疾患の一因となっています。さらに、GPCR は免疫系の必須構成要素であり、免疫細胞の分化、遊走、抗菌化合物の分泌を制御します。それらの異常な発現または活性化は、自己免疫疾患および免疫不全に関連しています。 GPCR は癌の進行にも役割を果たし、腫瘍細胞の増殖、浸潤、遊走、転移に影響を与えます。それらの関与は、腫瘍細胞を超えて腫瘍微小環境内のさまざまな細胞にまで及びます。全体として、GPCR は多くの生理学的機能の中心であり、治療介入の潜在的な標的となります。

GPCR は薬理学において重要な意味を持ち、治療介入の主要な薬物標的として機能します。現在市販されている医薬品の約 30% が GPCR に作用しており、GPCR の薬学的重要性が強調されています。特定の GPCR を標的とすることで、薬物は細胞シグナル伝達経路を調節し、さまざまな生理学的プロセスに影響を与えることができます。 GPCR 標的薬は、心血管疾患、呼吸器疾患、神経疾患、精神疾患、がんなどのさまざまな治療分野で使用されています。 GPCR の構造、リガンド相互作用、シグナル伝達経路を理解することで、GPCR 活性を特異的に調節する薬剤の開発が容易になりました。さらに、GPCR に関する進行中の研究により、創薬の新たな潜在的な標的が発見され続けています。